Design of Small Non-Peptidic Ligands That Alter Heteromerization between Cannabinoid CB and Serotonin 5HT Receptors
Matsoukas, Minos-Timotheos (University of West Attica)
Ciruela-Jardí, Marc (Universitat Autònoma de Barcelona. Laboratori de Medicina Computacional)
Gallo, Maria (Universitat Pompeu Fabra)
Ferré, Sergi (National Institutes of Health (Bethesda, Estats Units d'Amèrica))
Andreu Martínez, David (Universitat Pompeu Fabra)
Casadó, Vicent (Universitat de Barcelona. Departament de Bioquímica i Biologia Molecular)
Pardo Carrasco, Leonardo (Universitat Autònoma de Barcelona. Laboratori de Medicina Computacional)
Moreno, Estefanía (Universitat de Barcelona. Departament de Bioquímica i Biologia Molecular)

Data:	2024
Resum:	Activation of cannabinoid CB receptors (CBR) by agonists induces analgesia but also induces cognitive impairment through the heteromer formed between CBR and the serotonin 5HT receptor (5HTR). This side effect poses a serious drawback in the therapeutic use of cannabis for pain alleviation. Peptides designed from the transmembrane helices of CBR, which are predicted to bind 5HTR and alter the stability of the CBR-5HTR heteromer, have been shown to avert CBR agonist-induced cognitive impairment while preserving analgesia. Using these peptides as templates, we have now designed nonpeptidic small molecules that prevent CBR-5HTR heteromerization in bimolecular fluorescence complementation assays and the heteromerization-dependent allosteric modulations in cell signaling experiments. These results provide proof-of-principle for the design of optimized ligand-based disruptors of the CBR-5HTR heteromer, opening new perspectives for in vivo studies.
Ajuts:	Agencia Estatal de Investigación CEX2018-000792-M Agencia Estatal de Investigación PID2022-140912OB-I00 Agencia Estatal de Investigación PID2020-113938RB-I00 Agencia Estatal de Investigación PID2023-146914OB-I00 Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca 2021/SGR-00304 Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca 2021/SGR-00230
Nota:	Altres ajuts: acords transformatius de la UAB
Drets:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, fins i tot amb finalitats comercials, sempre i quan es reconegui l'autoria de l'obra original.
Llengua:	Anglès
Document:	Article ; recerca ; Versió publicada
Publicat a:	Journal of medicinal chemistry, Vol. 68, Issue 1 (December 2024) , p. 261-269, ISSN 1520-4804

DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c01796
PMID: 39726149

9 p, 3.7 MB

El registre apareix a les col·leccions:
Articles > Articles de recerca
Articles > Articles publicats