dir. (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca de la Sida IrsiCaixa)
tut. (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Biologia Cel·lular, de Fisiologia i d'Immunologia)
| Publicació: |
Bellaterra : Universitat Autònoma de Barcelona, 2009 |
| Resum: |
El desenvolupament de nous compostos anti-VIH és una continua necessitat degut a l'aparició de soques resistents i a la toxicitat a llarg terme dels fàrmacs actuals. L'entrada del VIH a les cèl·lules requereix la unió de les partícules virals al receptor CD4 i a un coreceptor, principalment CCR5 o CXCR4, a través de la glicoproteïna viral de l'embolcall gp120, induint canvis conformacionals a gp41 que promouen la fusió de la membrana viral i de la cèl·lula hoste, alliberant la càpside al citoplasma de la cèl·lula. Les soques de VIH es poden classificar en diferents tropismes segons quin coreceptor utilitzen: CCR5 (R5), CXCR4 (X4) o ambdós coreceptors (R5X4). Així doncs, el procés d'entrada és un pas essencial que ofereix noves dianes per agents antivirals. Dels compostos desenvolupats, els antagonistes dels coreceptors són uns dels agents més prometedors. Una altra classe de compostos interessants són les estatines, inhibidors de la HMGCoA reductasa, una classe de fàrmacs ben establerts pel tractament de la hipercolesterolèmia. Estudis recents suggereixen que les estatines tenen efectes directes contra el VIH tant in vitro com in vivo, inhibint l'entrada i la gemmació de virions. L'impacte d'ambdues classes de compostos sobre el VIH i les seves conseqüències en els tractaments a llarg terme són encara desconeguts. Vam voler caracteritzar les estatines com a agents antiretrovirals, determinar el paper que juguen els antagonistes dels coreceptors en l'evolució del tropisme del VIH i caracteritzar el nou antagonista de CXCR4 POL3026. Malauradament, no vam poder detectar una activitat antiviral significativa amb cap de les estatines avaluades, degut a la gran citotoxicitat en els cultius cel·lulars. Tampoc vam poder observar cap efecte de la simvastatina en un estudi pilot en 12 pacients VIH+ durant 8-12 setmanes, tot i ser efectiva en disminuir els nivells de colesterol en plasma. Utilitzant un model in vitro per estudiar el canvi de coreceptor de soques R5 a R5X4 o X4, vam observar que la probabilitat de canviar depèn de l'aïllat clínic i també de les condicions de cultiu, com la disponibilitat de CCR5. La pressió selectiva d'un compost anti-VIH podia modificar l'ús coreceptor. Així doncs, agents contra CCR5 i els inhibidors de la transcriptasa inversa (RT) endarrerien l'emergència de variants R5X4 o X4. Tot i això aquestes variants apareixien més ràpid sota pressió dels agents dirigits contra CCR5 que dels inhibidors de la RT, mentre que antagonistes de CXCR4 podien prevenir la seva aparició. Hem caracteritzat el compost POL3026, que ha demostrat ser un potent inhibidor de soques salvatges y resistents a fàrmacs actuals amb fenotip X4 o R5X4. Diferents assajos i el desenvolupament de virus resistents ens ha permès confirmar que POL3026 bloqueja la replicació del VIH mitjançant la interacció específica amb CXCR4 i que actua com un potent antagonista d'aquest coreceptor. En conclusió, els nostres resultats demanen cautela en l'ús de les estatines per tractar la infecció del VIH i en el risc de que el VIH pot escapar dels antagonistes de CCR5 mitjançant la selecció de virus que utilitzin CXCR4. Per una altra banda, els antagonistes de CXCR4, com POL3026, són interessants agents antivirals que podrien prevenir l'aparició de virus X4 o R5X4. |
| Resum: |
Developing new anti-HIV compounds targeting different steps of the HIV cycle is a continuous need due to the emergence of drug-resistant strains and also to the long-term toxicity of current antiretrovirals used for treatment. HIV entry requires the binding of the viral particles to the CD4 receptor and a coreceptor, mainly CCR5 or CXCR4, through the viral envelope glycoprotein gp120, triggering structural changes in gp41 that promote the fusion of the viral and host cell membranes and viral core release into the host cell. HIV strains can be classified into different tropisms depending on which coreceptor they use: CCR5 (R5), CXCR4 (X4) or both coreceptors (R5X4). Therefore, HIV entry is an essential step that offers several potential new targets for antiviral agents. From the compounds developed, coreceptor antagonists are among the most promising agents. Another class of interesting compounds are statins, HMGCoA reductase inhibitors which are a well-established class of drugs prescribed for treatment of hypercholesterolemia. Recent studies suggest that statins have direct anti-HIV effects both in vitro and in vivo targeting HIV entry and budding. The impact of both classes of compounds, statins and coreceptor antagonists, on HIV replication and viral escape are still unknown. and therefore, its consequences in long-term treatment are also unclear. |
| Nota: |
Consultable des del TDX |
| Nota: |
Títol obtingut de la portada digitalitzada |
| Nota: |
Tesi doctoral - Universitat Autònoma de Barcelona. Facultat de Medicina, Departament de Biologia Cel·lular, Fisiologia i Immunologia, 2009 |
| Nota: |
Bibliografia |
| Drets: |
ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.  |
| Llengua: |
Anglès |
| Document: |
Tesi doctoral |
| Matèria: |
Agents antiretrovirals ;
VIH (Virus) |
| ISBN: |
9788469215197 |
visitant ::
identificació
dir. (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca de la Sida IrsiCaixa)
