| Data: |
2020 |
| Resum: |
La depressió és una malaltia heterogènia que afecta una part substancial de la població mundial en algun moment determinat de la seva vida. En els casos lleus, la gent pot sentir tristesa i apatia durant diversos dies per les coses que li agradava fer a la vida quotidiana, mentre que en els casos greus la persona pot necessitar una combinació d'antidepressius i psicoteràpia durant diversos anys. En aquests darrers casos, iniciar el tractament tard, per diversos factors com ara un diagnòstic poc clar, pot dificultar les possibilitats futures d'èxit. Fins el moment, el diagnòstic es basa en un examen clínic dels símptomes exposats. El principal problema ve del fet esmentat que, tot i que la depressió té subtipus altament heterogenis, els metges encara no tenen el coneixement precís dels factors neurobiològics associats, i especialment dels de la depressió resistent al tractament. En aquests casos, el tractament estàndard d'assaig i error amb antidepressius pot tenir resultats perjudicials per a la salut mental del pacient, així com per a la societat si se'n mesuren les pèrdues econòmiques per absència a la feina i el cost d'un tractament més llarg. Per tant, es fa necessari esbrinar els factors neurobiològics associats a la resposta i resistència al tractament per proporcionar pistes per a un tractament dirigit amb més precisió i augmentar la taxa de resposta. Aquesta tesi se centra a crear i ampliar el coneixement existent proporcionant proves de nous marcadors genètics, epigenètics i de neuroimatge per a la resistència al tractament, especialment els relacionats amb la inflamació. El primer estudi va explorar 153 pacients deprimits que es van puntuar en funció del seu nivell de resistència i, en funció d'això, es van dividir en dos grups: resistents i no resistents. Les dues mostres es van comparar en diverses anàlisis genètiques (al·lel, genotip, haplotip) i epigenètiques (estat de metilació). Els resultats van suggerir que les variants dels gens IL-1β, IL-6 i IL-6R es podrien associar a la resistència. El segon estudi va investigar possibles alteracions neuroquímiques glutamatèrgiques associades a una pitjor resposta mesurada amb espectroscòpia de ressonància magnètica. Cinquanta pacients van proporcionar mostres per genotipar i es van sotmetre a un protocol estandarditzat per adquirir nivells metabòlics a la zona ventromedial de l'escorça prefrontal. Els resultats van mostrar que una de les mutacions genètiques examinades situada a la zona promotora del gen IL-1β podria estar associada amb un augment dels nivells glutamatèrgics i una major resistència al tractament. En conclusió, els resultats d'ambdós estudis suggereixen que la depressió resistent al tractament podria representar un subtipus separat caracteritzat per factors neurobiològics específics. El gen IL-1β, juntament amb el complex de gens IL-6 / IL-6R semblen tenir un paper específic en la resposta als antidepressius, de manera que proporcionen una gran oportunitat per a més investigacions i objectius provisionals per desenvolupar nous tractaments personalitzats en un futur proper. |
| Resum: |
La depresión es una enfermedad heterogénea que afecta a una parte sustancial de la población mundial en algún momento determinado de su vida. En los casos leves, la gente puede sentir tristeza y apatía durante varios días por las cosas que le gustaba hacer en la vida cotidiana, mientras que en los casos graves la persona puede necesitar una combinación de antidepresivos y psicoterapia durante varios años. En estos últimos casos, iniciar el tratamiento tarde, por varios factores como un diagnóstico poco claro, puede dificultar las posibilidades futuras de éxito. Hasta el momento, el diagnóstico se basa en un examen clínico de los síntomas expuestos. El principal problema viene del hecho mencionado que, aunque la depresión tiene subtipo altamente heterogéneos, los médicos aún no tienen el conocimiento preciso de los factores neurobiológicos asociados, y especialmente los de la depresión resistente al tratamiento. En estos casos, el tratamiento estándar de ensayo y error con antidepresivos puede tener resultados perjudiciales para la salud mental del paciente, así como para la sociedad si se miden las pérdidas económicas por ausencia al trabajo y el coste de un tratamiento más largo. Por lo tanto, se hace necesario averiguar los factores neurobiológicos asociados a la respuesta y resistencia al tratamiento para proporcionar pistas para un tratamiento dirigido con más precisión y aumentar la tasa de respuesta. Esta tesis se centra en crear y ampliar el conocimiento existente proporcionando pruebas de nuevos marcadores genéticos, epigenéticos y de neuroimagen para la resistencia al tratamiento, especialmente los relacionados con la inflamación. El primer estudio exploró 153 pacientes deprimidos que se puntuaron en función de su nivel de resistencia y, en función de ello, se dividieron en dos grupos: resistentes y no resistentes. Las dos muestras se compararon en varias análisis genéticos (alelo, genotipo, haplotipo) y epigenéticas (estado de metilación). Los resultados sugirieron que las variantes de los genes IL-1β, IL-6 e IL-6R se podrían asociar a la resistencia. El segundo estudio investigó posibles alteraciones neuroquímicas glutamatérgicas asociadas a una peor respuesta medida con espectroscopia de resonancia magnética. Cincuenta pacientes proporcionaron muestras para genotipar y se sometieron a un protocolo estandarizado para adquirir niveles metabólicos en la zona ventromedial de la corteza prefrontal. Los resultados mostraron que una de las mutaciones genéticas examinadas situada en la zona promotora del gen IL-1β podría estar asociada con un aumento de los niveles glutamatérgicos y una mayor resistencia al tratamiento. En conclusión, los resultados de ambos estudios sugieren que la depresión resistente al tratamiento podría representar un subtipo separado caracterizado por factores neurobiológicos específicos. El gen IL-1β, junto con el complejo de genes IL-6 / IL-6R parecen tener un papel específico en la respuesta a los antidepresivos, por lo que proporcionan una gran oportunidad para más investigaciones y objetivos provisionales para desarrollar nuevos tratamientos personalizados en un futuro próximo. |
| Resum: |
Depression is a heterogeneous disease affecting a substantial part of the world population at a given point in their life. In the mild cases people might feel sad and loose passion for several days for the things they enjoy doing in everyday life, while in the severe cases the person might need a combination of antidepressants and psychotherapy for several years. In the latter cases, starting the treatment late due to various factors such as unclear diagnose can hinder the future chances of success. At the moment the diagnosis is based on a clinical examination of the exhibited symptoms. The major problem comes from the aforementioned fact that while depression has highly heterogeneous subtypes, clinicians still lack the precise knowledge of the neurobiological factors associated with them, especially evident in Treatment Resistant Depression. In these cases, the standard trial and error treatment with antidepressants can have detrimental results for the patient' mental health, as well as for the society measured in economic losses due to absence at work and cost of longer treatment. Therefore, neurobiological factors associated with treatment response and resistance are highly desirable in order to provide clues for more precisely targeted treatment and increase the response rate. This thesis is focused on building on and expanding the existing knowledge by providing evidence for novel genetic, epigenetic and neuroimaging markers for treatment resistance, especially those related to inflammation. The first study explored 153 depressed patients that were scored on their level of resistance and based on this they were divided into resistant and non-resistant group. The two samples were compared in several genetic (allele, genotype, haplotype) and epigenetic (methylation status) analyses. The results suggested that variants in the IL-1β, IL-6 and IL-6R genes might be associated with resistance. The second study investigated potential neurochemical glutamatergic alterations associated with worse response measured by MRI Spectroscopy. 50 patients provided samples for genotyping and underwent a standardized protocol to acquire metabolic levels at the vmPFC area. Results showed that one of the examined genetic mutation located in the promoter area of the IL-1β gene might be associated with increased glutamatergic levels and increased resistance. In conclusion, the results from both studies suggest that Treatment Resistant Depression might represent a separate subtype characterized by specific neurobiological factors. The IL-1β gene, together with the IL-6/IL-6R genes complex seem to play a specific role in the response to antidepressants, hence providing an exciting opportunity for further investigation and tentative targets for developing novel personalized treatments in the near future. |
| Drets: |
Tots els drets reservats.  |
| Llengua: |
Anglès |
| Col·lecció: |
Programa de Doctorat en Neurociències |
| Document: |
Tesi doctoral ; Text ; Versió publicada |
| Matèria: |
Depressió ;
Depresión ;
Depression ;
Psiquiatria ;
Psiquiatría ;
Psychiatry ;
Neurociències ;
Neurociencia ;
Neuroscience ;
Ciències de la Salut ;
616.8 |
visitant ::
identificació
dir.
