Rare haplotype load as marker for lethal mutagenesis
Gregori i Font, Josep (Roche Diagnostics)
Soria, María Eugenia (Hospital Universitari Vall d'Hebron. Institut de Recerca)
Gallego, Isabel (Centro de Biología Molecular Severo Ochoa)
Guerrero Murillo, Mercedes (Hospital Universitari Vall d'Hebron. Institut de Recerca)
Esteban Mur, Juan Ignacio (Universitat Autònoma de Barcelona)
Quer, Josep 1963- (Universitat Autònoma de Barcelona)
Perales Viejo, Celia (Centro de Biología Molecular Severo Ochoa)
Domingo, Esteban (Centro de Biología Molecular Severo Ochoa)

Fecha:	2018
Resumen:	RNA viruses replicate with a template-copying fidelity, which lies close to an extinction threshold. Increases of mutation rate by nucleotide analogues can drive viruses towards extinction. This transition is the basis of an antiviral strategy termed lethal mutagenesis. We have introduced a new diversity index, the rare haplotype load (RHL), to describe NS5B (polymerase) mutant spectra of hepatitis C virus (HCV) populations passaged in absence or presence of the mutagenic agents favipiravir or ribavirin. The increase in RHL is more prominent in mutant spectra whose expansions were due to nucleotide analogues than to multiple passages in absence of mutagens. Statistical tests for paired mutagenized versus non-mutagenized samples with 14 diversity indices show that RHL provides consistently the highest standardized effect of mutagenic treatment difference for ribavirin and favipiravir. The results indicate that the enrichment of viral quasispecies in very low frequency minority genomes can serve as a robust marker for lethal mutagenesis. The diagnostic value of RHL from deep sequencing data is relevant to experimental studies on enhanced mutagenesis of viruses, and to pharmacological evaluations of inhibitors suspected to have a mutagenic activity.
Ayudas:	Ministerio de Economía y Competitividad PI13/00456 Ministerio de Economía y Competitividad PI15/00829 Ministerio de Economía y Competitividad PI16/00337 Ministerio de Economía y Competitividad IDI-20151125 Ministerio de Economía y Competitividad CP14/00121 Ministerio de Ciencia e Innovación BFU-2011-23604 Ministerio de Economía y Competitividad SAF2014-52400 Agencia Estatal de Investigación SAF2017-87846
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Lengua:	Anglès
Documento:	Article ; recerca ; Versió publicada
Publicado en:	PloS one, Vol. 13 (october 2018) , ISSN 1932-6203

DOI: 10.1371/journal.pone.0204877
PMID: 30281674

17 p, 3.0 MB

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