| Date: |
2021 |
| Abstract: |
L'envelliment és un procés fisiològic que afecta a tots els organismes vius. Al sistema nerviós central (SNC), aquest procés es caracteritza per neuroinflamació i deteriorament cognitiu, sent el principal factor de risc de malalties neurodegeneratives. En aquest context, les cèl·lules microglials tenen un paper fonamental com a cèl·lules immunes intrínseques del parènquima del SNC. Les microglies vigilen contínuament el seu microambient i mantenen l'homeòstasi cerebral regulant processos fisiològics i patològics. Durant l'envelliment, aquestes cèl·lules experimenten canvis morfològics i fenotípics probablement a causa de les modificacions ambientals produïdes en aquesta etapa vital. Tanmateix, es coneix poc sobre la influència d'aquests canvis microglials en processos relacionats amb l'edat, com l'augment de restes cel·lulars, la disminució de la neurogènesi i les alteracions sinàptiques o de la mielina. Si els factors intrínsecs cel·lulars regeixen les alteracions microglials observades al cervell envellit o els factors ambientals associats a l'edat condueixen a canvis en les pròpies microglies, és un tema que s'ha d'explorar a fons. Amb aquest propòsit, hem investigat la influència d'un microambient del SNC generat per la sobreexpressió crònica d'IL-10 o IL-6, dues citocines amb propietats tradicionalment oposades que regulen les cèl·lules de microglia, sobre la població microglial durant l'envelliment fisiològic. En aquest estudi s'han utilitzat ratolins adults i envellits amb producció dirigida als astròcits d'IL-10 o IL-6 i els seus germans de tipus salvatge (WT). Mitjançant enfocaments conductuals, bioquímics i histològics, hem avaluat l'estat físic i cognitiu dels ratolins, així com els canvis en la població microglial i la seva implicació en processos alterats durant l'envelliment com la fagocitosi i la neurogènesi. No es van observar diferències en la supervivència animal per la sobreproducció crònica d'IL-10 o IL-6. No obstant això, els animals que sobreexpressaven IL-6 van desenvolupar problemes motors amb l'envelliment. Els nostres resultats van mostrar que ambdues citocines van induir una activació i densitat microglial augmentades en diferents àrees cerebrals de subtància gris (GM) i substància blanca (WM) en ratolins adults. Aquests canvis també es van observar per l'efecte de l'envelliment normal, principalment a les zones de WM, el que suggereix un dany en la mielina derivat de l'edat. Concretament, els ratolins WT envellits van mostrar un fenotip fagocític microglial caracteritzat per la presència de receptors implicats en el reconeixement de mielina sense canvis en la seva capacitat fagocítica. A més, durant l'envelliment es va detectar una disminució de l'oxidació lípida restringida a zones altament mielinitzades. Curiosament, si bé els canvis microglials relacionats amb l'edat es van agreujar en animals que sobreexpressaven IL-6, no es van observar modificacions en el fenotip microglial ni en la densitat en animals envellits que sobreexpressaven IL-10. Tanmateix, ni la IL-10 ni la IL-6 van influir en la reducció de l'oxidació lipídica detectada a les zones de WM. Juntament amb les modificacions microglials, vam observar un impacte negatiu de les dues citocines en la neurogènesi de l'hipocamp des de l'edat adulta. Mentre que l'efecte IL-6 probablement s'exercia directament sobre les cèl·lules precursores neuronals inhibint la seva supervivència i diferenciació, l'absència de receptor IL-10 en aquestes cèl·lules implicava un efecte indirecte de l'IL-10 sobre la regulació de la neurogènesi. En aquest sentit, la comunicació microglia-neurona, que participa en la neurogènesi, es va veure afectada de la mateixa manera tant per l'envelliment normal com per la sobreexpressió d'IL-10. L'aprenentatge depenent de l'hipocamp i les deficiències de memòria desenvolupades generalment a edats avançades també es van observar en animals adults que sobreexpressaven la IL-10. En conclusió, la sobreexpressió crònica de IL-10 i IL-6 afecta de manera diferent a les respostes microglials associades a l'edat, no interfereixen amb l'estat de mielina i redueixen la neurogènesi de l'hipocamp durant l'envelliment. |
| Abstract: |
El envejecimiento es un proceso fisiológico que afecta a todos los organismos vivos. En el sistema nervioso central (SNC) este proceso se caracteriza por neuroinflamación y deterioro cognitivo, siendo el principal factor de riesgo de enfermedades neurodegenerativas. En este contexto, las células microgliales juegan un papel fundamental como células inmunes intrínsecas del parénquima del SNC. La microglía vigila continuamente el microambiente que la rodea y mantiene la homeostasis del cerebro regulando procesos fisiológicos y patológicos. Durante el envejecimiento, estas células sufren cambios morfológicos y fenotípicos probablemente debido a las modificaciones ambientales que se producen en esta etapa de la vida. Sin embargo, se sabe poco acerca de la influencia de estos cambios en los procesos relacionados con la edad. Si factores intrínsecos desencadenan las alteraciones microgliales observadas en el cerebro envejecido o los factores ambientales asociados a la edad conducen a cambios en las propiedades microgliales, es un tema que debe explorarse en profundidad. Para este propósito, investigamos la influencia de un microambiente del SNC modulado por la sobreexpresión crónica de IL-10 o IL-6 en la población microglial durante el envejecimiento fisiológico. En este estudio se utilizaron ratones adultos y envejecidos con producción de IL-10 o IL-6 dirigida a astrocitos y sus hermanos de camada de tipo silvestre (WT). Mediante enfoques conductuales, bioquímicos e histológicos, evaluamos el estado físico y cognitivo de los ratones, así como los cambios en la población microglial y su implicación en procesos alterados durante el envejecimiento como la fagocitosis y la neurogénesis. No se observaron diferencias en la supervivencia de los animales por la sobreproducción crónica de IL-10 o IL-6. Sin embargo, los animales que sobreexpresan IL-6 desarrollaron problemas motores con el envejecimiento. Nuestros resultados mostraron que ambas citoquinas inducen una mayor activación y densidad microglial a lo largo de diferentes áreas del cerebro de sustancia gris (GM) y sustancia blanca (WM) en ratones adultos. Estos cambios también se observaron por el efecto del envejecimiento principalmente en las áreas de WM, lo que sugiere un daño de la mielina derivado de la edad. Específicamente, los ratones WT envejecidos mostraron un fenotipo fagocítico microglial caracterizado por receptores involucrados en el reconocimiento de mielina sin cambios en su capacidad fagocítica. Además, durante el envejecimiento se detectó una disminución de la oxidación lipídica restringida a áreas altamente mielinizadas. Curiosamente, aunque los cambios microgliales relacionados con la edad se exacerbaron en animales que sobreexpresaban IL-6, en animales que sobreexpresaban IL-10 no se observaron modificaciones en el fenotipo microglial o la densidad microglial al envejecer. Sin embargo, ni la IL-10 ni la IL-6 influyeron en la reducción de la oxidación lipídica detectada en las áreas de WM. Junto con las modificaciones microgliales, observamos un impacto negativo de ambas citoquinas en la neurogénesis del hipocampo desde la edad adulta. Mientras que el efecto de la IL-6 probablemente se ejerció directamente sobre las células precursoras neurales inhibiendo su supervivencia y diferenciación, la ausencia del receptor de IL-10 en estas células implicaba un efecto indirecto de la IL-10 sobre la regulación de la neurogénesis. En este sentido, la comunicación entre la microglía y las neuronas, la cual está implicada en la neurogénesis, se vio igualmente afectada tanto por el envejecimiento normal como por la sobreexpresión de IL-10. También se observaron alteraciones de la memoria y el aprendizaje hipocampal, que se desarrollan normalmente a edades avanzadas, en animales adultos que sobreexpresaban IL-10. En conclusión, la sobreexpresión crónica de IL-10 e IL-6 tiene un impacto diferente en las respuestas microgliales asociadas a la edad, no interfiere con el estado de la mielina y reduce la neurogénesis del hipocampo durante el envejecimiento. |
| Abstract: |
Aging is a time-dependent physiological process that affects to all living organisms. In the central nervous system (CNS) this process is characterized by neuroinflammation and cognitive decline, being the main risk factor for developing neurodegenerative diseases. In this context, microglial cells play a fundamental role as the intrinsic immune cells of the CNS parenchyma. Microglia are continuously surveilling their surrounded microenvironment and they maintain the brain homeostasis regulating physiological and pathological processes. During aging, these cells undergo morphological and phenotypical changes probably due to the environmental modifications produced at this life stage. However, few is known about the influence of these microglial changes on age-related processes like increased load of cellular debris, decreased neurogenesis, synaptic impairments or myelin alterations. If cellular intrinsic factors govern the microglial alterations observed in the aged brain or age-associated environmental factors lead to changes in microglial properties, it is an issue that need to be deeply explored. For this purpose, we investigated the influence of a CNS microenvironment modulated by the chronic overexpression of either IL-10 or IL-6, two different cytokines with traditionally opposite properties that highly regulate microglia cells, on the microglial population during physiological aging. Adult and aged mice with astrocyte-targeted production of IL-10 or IL-6 and their corresponding wild-type (WT) littermates were used in this study. By different behavioral, biochemical and histological approaches, we evaluated physical and cognitive status of mice as well as changes in microglial population and their implication in processes altered during aging like phagocytosis and neurogenesis. No differences in animal survival were observed by chronic IL-10 or IL-6 overproduction. However, animals overexpressing IL-6 developed motor problems with aging. Our results showed that both cytokines induced an increased microglial activation and density along different brain areas of grey matter (GM) and white matter (WM) in adult mice. These changes were also observed by the effect of normal aging mainly in WM areas, suggesting an age-derived myelin damage. Specifically, aged WT mice showed a particular microglial phagocytic phenotype characterized by receptors involved in myelin recognition without changes in their phagocytic capacity of myelin. In addition, a decreased lipid oxidation restricted to highly myelinated areas was detected during aging. Interestingly, while microglial age-related changes were exacerbated in animals overexpressing IL-6, no modifications in the microglial phenotype or density upon aging were observed in animals overexpressing IL-10. However, neither IL-10 nor IL-6 influenced on the reduction of lipid oxidation detected in WM areas. Together with microglial modifications, we observed a negative impact of both cytokines on the hippocampal neurogenesis since adulthood. Whereas IL-6 effect was probably exerted directly on neural precursor cells inhibiting their survival and differentiation, the absence of IL-10 receptor in these cells implied an indirect effect of IL-10 on the neurogenesis regulation. In this sense, microglia-neuron communication, which is involved in neurogenesis, was similarly impaired by both normal aging and IL-10 overexpression. Hippocampal learning and memory impairments developed usually at advanced ages, were also observed in adult animals overexpressing IL-10. In conclusion, IL-10 and IL-6 chronic overexpression differently impacts on the age-associated microglial responses, does not interfere with the myelin status and reduces the hippocampal neurogenesis during aging. |
| Note: |
Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Neurociències |
| Rights: |
Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, fins i tot amb finalitats comercials, sempre i quan aquestes es distribueixin sota la mateixa llicència que regula l'obra original i es reconegui l'autoria de l'obra original.  |
| Language: |
Anglès |
| Series: |
Programa de Doctorat en Neurociències |
| Document: |
Tesi doctoral ; Text ; Versió publicada |
| Subject: |
Microglia ;
Microglía ;
Envelliment ;
Envejecimiento ;
Aging ;
Citocines ;
Citoquinas ;
Cytokines ;
Ciències Experimentals |
guest ::
dir.
