Biochemical, histological and functional correction of mucopolysaccharidosis Type IIIB by intra-cerebrospinal fluid gene therapy
Ribera Sánchez, Albert (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Haurigot Mendonça, Virginia (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Garcia, Miquel (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Marcó, Sara (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Motas, Sandra (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Villacampa Alcubierre, Pilar (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Maggioni, Luca (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
León, Xavier (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Molas, María (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Sánchez, Víctor (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Muñoz, Sergio (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Leborgne, Christian (Généthon)
Moll Sánchez, Xavier (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Medicina i Cirurgia Animals)
Pumarola i Batlle, Martí (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Medicina i Cirurgia Animals)
Mingozzi, Federico (University Pierre and Marie Curie)
Ruberte, Jesús (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Sanitat i d'Anatomia Animals)
Añor Torres, Sònia (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Medicina i Cirurgia Animals)
Bosch i Tubert, Fàtima (Universitat Autònoma de Barcelona. Centre de Biotecnologia Animal i de Teràpia Gènica (CBATEG))

Fecha:	2015
Resumen:	Gene therapy is an attractive tool for the treatment of monogenic disorders, in particular for lysosomal storage diseases (LSD) caused by deficiencies in secretable lysosomal enzymes in which neither full restoration of normal enzymatic activity nor transduction of all affected cells are necessary. However, some LSD such as Mucopolysaccharidosis Type IIIB (MPSIIIB) are challenging because the disease's main target organ is the brain and enzymes do not efficiently cross the blood-brain barrier even if present at very high concentration in circulation. To overcome these limitations,we delivered AAV9 vectors encoding for α-N-acetylglucosaminidase (NAGLU) to the Cerebrospinal Fluid (CSF) of MPSIIIB mice with the disease already detectable at biochemical, histological and functional level. Restoration of enzymatic activity in Central Nervous System (CNS) resulted in normalization of glycosaminoglycan content and lysosomal physiology, resolved neuroinflammation and restored the pattern of gene expression in brain similar to that of healthy animals. Additionally, transduction of the liver due to passage of vectors to the circulation led to whole-body disease correction. Treated animals also showed reversal of behavioural deficits and extended lifespan. Importantly, when the levels of enzymatic activity were monitored in the CSF of dogs following administration of canine NAGLU-coding vectors to animals that were either naïve or had pre-existing immunity against AAV9, similar levels of activity were achieved, suggesting that CNS efficacy would not be compromised in patients seropositive for AAV9. Our studies provide a strong rationale for the clinical development of this novel therapeutic approach as the treatment for MPSIIIB.
Ayudas:	Ministerio de Economía y Competitividad IPT-2012-0772-300000 Ministerio de Economía y Competitividad SAF2011-24698 Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca 2014/SGR-1669
Nota:	Altres ajuts: This work was supported by funding from: Generalitat de Catalunya (ICREA Academia Award to FB), the EU (European Regional Development Funds, ERDF), MPS España Foundation and Laboratorios ESTEVE S.A., Spain. A.R. received a predoctoral fellowship from Ministerio de Ciencia e Innovación, S.M. and S.Mo. from Generalitat de Catalunya and P.V. from Fundación Ramón Areces, Spain.
Derechos:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, i la comunicació pública de l'obra, sempre que no sigui amb finalitats comercials, i sempre que es reconegui l'autoria de l'obra original. No es permet la creació d'obres derivades.
Lengua:	Anglès
Documento:	Article ; recerca ; Versió publicada
Materia:	Acetylglucosaminidase ; Animals ; Brain ; Dependovirus ; Female ; Genetic Therapy ; Genetic Vectors ; Humans ; Male ; Mice ; Mice, Inbred C57BL ; Mucopolysaccharidosis III
Publicado en:	Human Molecular Genetics, Vol. 24 Núm. 7 (28 2015) , p. 2078-2095, ISSN 1460-2083

DOI: 10.1093/hmg/ddu727

18 p, 2.2 MB

El registro aparece en las colecciones:
Artículos > Artículos de investigación
Artículos > Artículos publicados