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Clinical pharmacology and abuse potential of gamma-hydroxybutyric acid (GHB) / Sergio Abanades León ; [director: Magí Farré Albaladejo]
Abanades León, Sergio
Farré Albaladejo, Magí, dir. (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Farmacologia, de Terapèutica i de Toxicologia)

Publicació: Bellaterra : Universitat Autònoma de Barcelona, 2009
Resum: A pesar del uso terapéutico de GHB y de un aumento en la percepción de su toxicidad, el conocimiento sobre los efectos fisiológicos, subjetivos y sobre el rendimiento psicomotor inducidos por el GHB en humanos era limitado. Si bien se habían descrito casos de abuso y dependencia, no se habían realizado estudios controlados evaluando el potencial de abuso de la sustancia. El objetivo más importante de este trabajo fue la caracterización de los efectos del GHB en humanos. En este contexto se pusieron en marcha una serie de estudios controlados para evaluar los efectos del GHB y su potencial de abuso. Los estudios fueron randomizados, a doble ciego, de tipo cruzado y controlados. Las variables estudiadas incluyeron constantes vitales (presión arterial, frecuencia cardiaca, temperatura oral, diámetro pupilar), efectos sobre el rendimiento psicomotor (test de sustitución de símbolos por dígitos, tarea de balance, ala de maddox) efectos subjetivos (cuestionario Addiction Research Center Inventory reducido de 49 items, 13 escalas visuales analógicas, cuestionario de valoración de efectos subjetivos de sustancias con potencial de abusoVESSPA) y evaluación farmacocinética. En una primera fase se realizó un estudio piloto de farmacología humana de fase I, donde fueron administradas diferentes dosis de GHB sódico (40, 50, 60 y72 mg/kg) por vía oral a 8 voluntarios en una pauta de dosis ascendente. Las concentraciones de GHB en plasma, fluido oral, orina y sudor fueron analizadas mediante cromatografía de gases acoplada a espectrometría de masas. El método de detección de GHB en plasma, fluido oral y orina fue validado para su posterior uso durante los estudios. Los efectos fisiológicos, subjetivos y sobre el rendimiento psicomotor del GHB fueron evaluados simultáneamente. El GHB produjo efectos de tipo mixto estimulante y sedante, con un incremento inicial de las puntuaciones en los efectos subjetivos de euforia y"colocón", seguido de efectos moderados de tipo sedante asociados a una alteración del rendimiento psicomotor. La administración de GHB se siguió de una rápida absorción y eliminación. El estudio definitivo se realizó con la intención de confirmar los efectos fisiológicos y subjetivos del GHB y su impacto sobre el rendimiento psicomotor, así como pare evaluar su potencial de abuso en comparación con etanol y flunitrazepam, en usuarios de "Club Drugs". Con estos objetivos se evaluaron 12 voluntarios sanos con experiencia previa en el uso de GHB durante 5 sesiones experimentales. Las diferentes condiciones de tratamiento fueron, 2 dosis únicas de GHB (40 o 60 mg/kg), etanol (0. 7 g/kg), flunitrazepam (1. 25 mg), y placebo, todos administrados por vía oral. Todos los tratamientos activos indujeron efectos de tipo positivo relacionados con su potencial de abuso. La administración de GHB indujo efectos de tipo euforizantes y placenteros ligeramente superiores a los observados tras la administración de flunitrazepam y etanol. El perfil de efectos inducidos por el GHB fue de tipo bifásico, inicialmente de tipo estimulanteeuforizante en relación con el incremento simultáneo de las concentraciones plasmáticas, seguido de un efecto de tipo sedante no relacionado con la cinética plasmática. La administración de GHB produjo asimismo efectos adversos dosis dependientes, pero sin una coincidencia intrasujeto de efectos positivos y negativos. Las concentraciones plasmáticas de GHB y las concentraciones de etanol en sangre se correlacionaron significativamente con los efectos subjetivos estimulantes, mientras que las concentraciones plasmáticas de flunitrazepam se correlacionaron significativamente con efectos de tipo sedante. Las concentraciones plasmáticas de GHB se correlacionaron significativamente con las variables relacionadas con el potencial de abuso. En cuanto a los efectos fisiológicos, el GHB indujo un aumento significativo de la presión arterial y del diámetro pupilar, mientras el etanol indujo sus efectos prototípicos y flunitrazepam produjo una marcada sedación. GHB y flunitrazepam produjeron un empeoramiento significativo del rendimiento psicomotor (tareas de sustitución de símbolos por dígitos y del balance), mientras que el etanol únicamente indujo un leve empeoramiento de la tarea del balance. Como conclusión, a las dosis investigadas, la administración de GHB indujo efectos de tipo euforizantes y placenteros, sedación y efectos estimulantes de tipo moderado, similares a los descritos previamente por los usuarios de las sustancia. El perfil de efectos inducidos por el GHB fue de tipo bifásico, inicialmente de tipo estimulanteeufórico y relacionado con el incremento simultáneo de las concentraciones plasmáticas, seguido de un efecto de tipo sedante no relacionado con la cinética plasmática. La tolerabilidad del GHB difirió substancialmente entre los diferentes sujetos, sin coincidencia intrasujeto de efectos positivos y negativos. La administración de GHB se sigue de una rápida absorción y eliminación con una gran variabilidad interindiviudal. Si bien se encontraron concentraciones de GHB todas las matrices biológicas analizadas, tanto el fluido oral como el sudor no parecen convenientes para monitorizar el consumo de GHB. Los resultados sugieren un alto potencial de abuso de GHB en usuarios de "Club Drugs" y aportan los fundamentos científicos del aumento en el abuso de la sustancia en humanos.
Resum: Despite GHB therapeutic uses and the increasing concern about the toxicity of this drug, little was known about the physiologic and subjective effects and alterations in psychomotor performance induced by GHB in humans. Furthermore, a number of cases of GHB abuse and dependence have been reported, but no abuse liability studies had been performed. The main aim of this work was characterising the actual behavioural effects of GHB in humans. Within this context, a series of controlled studies to evaluate the effects of GHB and its relative abuse liability were set up. The studies were double blind, randomized, crossover and controlled. Study assessments included vital signs (BP, HR, oral temperature, pupil diameter), psychomotor performance (digit-symbol-substitution-test, balance, maddoxwing), subjective effects (a set of 13 visual analogue scales, Addiction Research Center Inventory49 items, and Evaluation of the Subjective Effects of Substances with Potential of Abuse questionnaires), and pharmacokinetics. Firstly, a pilot pharmacology phase I study was performed where different oral doses of sodium GHB (40, 50, 60, and 72 mg/kg) were given to 8 volunteers in a dose escalation schedule. GHB concentrations in plasma, oral fluid, urine, and sweat were analyzed by gas chromatography-mass spectrometry. The method of detection of GHB in plasma, urine and oral fluid used throughout the studies was validated. Physiological effects, psychomotor performance, and subjective effects were examined simultaneously. GHB showed a mixed stimulantsedative pattern, with initially increased scores in subjective feeling of euphoria, high, and liking followed by mildmoderate symptoms of sedation with impairment of psychomotor performance. GHB was readily absorbed after oral administration and rapidly eliminated. The final study was performed to confirm GHBinduced subjective and physiological effects, and to evaluate its relative abuse liability compared to flunitrazepam and ethanol, and its impact on psychomotor performance in 'Club Drug' users. Twelve healthy male recreational users of GHB participated in 5 experimental sessions. Drug conditions were a single oral dose of GHB (40 or 60 mg/kg), ethanol (0. 7 g/kg), flunitrazepam (1. 25 mg), and placebo. All active conditions induced positive effects related to their abuse potential. The administration of GHB produced euphoria and pleasurable effects with slightly higher ratings than those observed for flunitrazepam and ethanol. GHB induced a biphasic time profile with an initial stimulantlike effect related to the simultaneous rise of plasma concentrations and a latter sedative effect not related to GHB kinetics. GHB administration also induced dosedependent mild unpleasant effects, with no withinsubject coincidence of positive and negative GHB related effects. GHB plasma concentrations and ethanol blood concentrations were well correlated to subjective effects related with stimulation whereas flunitrazepam plasma concentrations were better correlated to sedativelike effects. GHB plasma concentrations were also well correlated to different VAS related to abuse potential. GHB increased blood pressure and pupil diameter. Ethanol induced its prototypical effects, and flunitrazepam produced marked sedation. GHB and flunitrazepam impaired psychomotor performance (digit symbol substitution test and balance task), whereas ethanol, at the dose tested, induced only mild effects exclusively affecting the balance task.
Nota: Bibliografia
Nota: Tesi doctoral - Universitat Autònoma de Barcelona. Facultat de Medicina, Departament de Farmacologia, Terapèutica i Toxicologia, 2008
Nota: Descripció del recurs: 29 gener 2010
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Llengua: Anglès.
Document: Tesis i dissertacions electròniques ; doctoralThesis
Matèria: Gamma-hidroxibutirat
ISBN: 9788469236444

Adreça alternativa:: http://hdl.handle.net/10803/5403


183 p, 4.5 MB

El registre apareix a les col·leccions:
Documents de recerca > Tesis doctorals

 Registre creat el 2010-04-27, darrera modificació el 2016-04-15



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