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Targeted gene therapy and cell reprogramming in Fanconi anemia
Río, Paula (Fundación Jiménez Díaz. Instituto de Investigación Sanitaria)
Baños, Rocío (Fundación Jiménez Díaz. Instituto de Investigación Sanitaria)
Lombardo, Angelo (Ospedale San Raffaele (Segrate, Italy). Istituto scientifico)
Quintana-Bustamante, Óscar (Fundación Jiménez Díaz. Instituto de Investigación Sanitaria)
Alvarez, Lara (Fundación Jiménez Díaz. Instituto de Investigación Sanitaria)
Garate, Zita (Fundación Jiménez Díaz. Instituto de Investigación Sanitaria)
Genovese, Pietro (Ospedale San Raffaele (Segrate, Italy). Istituto scientifico)
Almarza, Elena (Fundación Jiménez Díaz. Instituto de Investigación Sanitaria)
Valeri, Antonio (Fundación Jiménez Díaz. Instituto de Investigación Sanitaria)
Díez, Begoña (Fundación Jiménez Díaz. Instituto de Investigación Sanitaria)
Navarro, Susana (Fundación Jiménez Díaz. Instituto de Investigación Sanitaria.)
Torres, Yaima (NIM Genetics)
Trujillo, Juan P. (Fundación Jiménez Díaz. Instituto de Investigación Sanitaria)
Murillas, Rodolfo (Division of Epithelial Biomedicine, Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas (CIEMAT))
Segovia, José C. (Fundación Jiménez Díaz. Instituto de Investigación Sanitaria)
Samper, Enrique (NIM Genetics)
Surrallés i Calonge, Jordi (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Genètica i de Microbiologia)
Gregory, Philip D. (Sangamo BioSciences)
Holmes, Michael C. (Sangamo BioSciences)
Naldini, Luigi (Ospedale San Raffaele (Segrate, Italy). Istituto scientifico)
Bueren, Juan A. (Fundación Jiménez Díaz. Instituto de Investigación Sanitaria)

Date: 2014
Abstract: Gene targeting is progressively becoming a realistic therapeutic alternative in clinics. It is unknown, however, whether this technology will be suitable for the treatment of DNA repair deficiency syndromes such as Fanconi anemia (FA), with defects in homology‐directed DNA repair. In this study, we used zinc finger nucleases and integrase‐defective lentiviral vectors to demonstrate for the first time that FANCA can be efficiently and specifically targeted into the AAVS1 safe harbor locus in fibroblasts from FA‐A patients. Strikingly, up to 40% of FA fibroblasts showed gene targeting 42 days after gene editing. Given the low number of hematopoietic precursors in the bone marrow of FA patients, gene‐edited FA fibroblasts were then reprogrammed and re‐differentiated toward the hematopoietic lineage. Analyses of gene‐edited FA‐iPSCs confirmed the specific integration of FANCA in the AAVS1 locus in all tested clones. Moreover, the hematopoietic differentiation of these iPSCs efficiently generated disease‐free hematopoietic progenitors. Taken together, our results demonstrate for the first time the feasibility of correcting the phenotype of a DNA repair deficiency syndrome using gene‐targeting and cell reprogramming strategies.
Note: Altres ajuts: European Regional Development FEDER Funds, Italian Ministry of Health, Fondo de Investigaciones Sanitarias, Dirección General de Investigación de la Comunidad de Madrid S2010/BMD‐2420, La Fundació Privada La Marató de TV3 121430/31/32, Marató de TV3 464/C/2012
Note: Número d'acord de subvenció EC/FP7/222878
Note: Número d'acord de subvenció EC/FP7/305421
Note: Número d'acord de subvenció EC/FP7/249845
Note: Número d'acord de subvenció MINECO/PLE 2009/0100
Note: Número d'acord de subvenció MINECO/SAF 2009‐07164
Note: Número d'acord de subvenció MINECO/SAF 2012‐39834
Note: Número d'acord de subvenció MICINN/SAF2012‐31881/
Note: Número d'acord de subvenció ISCIII/RD06/0010/0015
Note: Número d'acord de subvenció ISCIII/RD12/0019/0023
Note: Número d'acord de subvenció AGAUR/2009/SGR-0489
Rights: Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, fins i tot amb finalitats comercials, sempre i quan es reconegui l'autoria de l'obra original. Creative Commons
Language: Anglès.
Document: article ; recerca ; publishedVersion
Subject: Cell reprogramming ; Fanconi anemia ; Gene-targeting ; Ipscs ; Zinc finger nucleases
Published in: EMBO molecular medicine, Vol. 6, Issue 6 (June 2014) , p. 835-848, ISSN 1757-4676

DOI: 10.15252/emmm.201303374
PMID: 24859981


15 p, 1.3 MB

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