Epigallocatechin-3-gallate combined with cognitive training in young adults with Down syndrome Phase II clinical trial: Important considerations for treatment- efficacy evaluation on cognitive and functional improvement
Hoyo Soriano, Laura del
Torre Fornell, Rafael de la, dir. (Institut Municipal d'Investigació Mèdica (Barcelona, Catalunya))
Farré Albaladejo, Magí, dir. (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Farmacologia, de Terapèutica i de Toxicologia)
Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Farmacologia, de Terapèutica i de Toxicologia

Publicación: [Barcelona] : Universitat Autònoma de Barcelona, 2016
Descripción: 1 recurs electrònic (188 p.)
Resumen: Introducción: El síndrome de Down es un trastorno del neurodesarrollo causado por la trisomía 21 que conduce a una serie de déficits cognitivos y funcionales, un alto riesgo de desarrollo precoz de la enfermedad de Alzheimer y deterioro cognitivo en edades tempranas. Debido a un aumento de la esperanza de vida en el síndrome de Down y a la gran variabilidad a nivel cognitivo existente en esta población, es imprescindible evaluar que posibles factores explicarían estas diferencias. Este conocimiento contribuirá a un diseño más eficiente de aquellos ensayos clínicos que tienen por objetivo evaluar la eficacia de nuevas terapias para la mejora cognitiva y funcional en el síndrome de Down. Objetivos y métodos: Con el fin de detectar posibles factores de confusión en los ensayos clínicos que evalúan las mejoras cognitivas y funcionales asociadas a un nuevo tratamiento en el síndrome de Down, se llevaron a cabo cuatro estudios transversales. Evaluamos la interacción entre biomarcadores (bioquímicos y genéticos), factores del sueño (la calidad del sueño, apnea y roncopatía), el rendimiento cognitivo (la velocidad psicomotora, atención, memoria, función ejecutiva, y el lenguaje) y estado funcional (la conducta adaptativa, la calidad de vida y síntomas tempranos de demencia). Se evaluaron los siguientes biomarcadores: Estudio 1: biomarcadores de amiloidosis (Aß40 y Aß42), Estudio 2: biomarcadores de la función tiroidea (concentraciones de hormona estimulante tiroidea, tiroxina libre y la dosis de T-tiroxina), Estudio 3: el polimorfismo Val158Met de la COMT, y el polimorfismo VNTR de la DAT1 y Estudio 4: el polimorfismo de 5 -HTTLPR. Resultados: En el Estudio 1, una fluencia semántica más pobre, peores habilidades comunicativas y un mayor índice de síntomas tempranos de demencia se asociaron con mayores concentraciones de Aß42 en plasma. En el Estudio 2 se observó que las concentraciones más altas de tiroxina libre (controlando la dosis de L-tiroxina) fueron parcialmente correlacionadas con un mejor rendimiento en memoria, función ejecutiva y atención. Además el hipotiroidismo se asoció con una peor memoria visuoespacial. El Estudio 3 mostró que los portadores del alelo Met de COMTVal158Met y los homocigotos del alelo 10 de VNTR-DAT1 tienen una mejor flexibilidad mental. Los portadores del alelo Met mostraron un comportamiento adaptativo más pobre y un mayor índice de síntomas sociales tempranos de demencia que los homocigotos del alelo Val. Finalmente en el Estudio 4 se observó que una peor calidad de sueño se asoció a los homocigotos del alelo corto de 5-HTTLPR. Con respecto al rendimiento cognitivo, la mala calidad del sueño y la apnea se asociaron a una peor memoria visual. Además la apnea y el ronquido se asociaron con una peor conducta adaptativa, mientras que únicamente la presencia de ronquidos se asoció a un mayor índice de síntomas tempranos de demencia y una mayor proporción Aß42 / Aß40 en plasma. 5-HTTLPR no se asoció con aspectos cognitivos o funcionales. Conclusiones: Las concentraciones plasmáticas de Aß y de tiroxina libre, la dosis de L-tiroxina, la calidad del sueño, la presencia de apnea y ronquidos y los polimorfismos genéticos de la dopamina (COMTVal158Met y VNTR-DAT) son factores de interferencia con el fenotipo cognitivo, conductual y funcional del síndrome de Down. El polimorfismo genético de la serotonina 5-HTTLPR únicamente interfiere en la calidad de sueño de esta población. Por lo tanto, estos factores que explican parte de la variabilidad fenotípica deben considerarse en la visita inicial de todo ensayo clínico que evalúe la eficacia de nuevas terapias para la mejora cognitiva, conductual y /o funcional. Este conocimiento nos permitirá balancear los factores asociados con la variabilidad fenotípica entre grupos de tratamiento para no comprometer la evaluación de la eficacia terapéutica.
Resumen: Introduction: Down syndrome is a neurodevelopmental disorder caused by trisomy 21, which leads to cognitive and functional deficits, high risk for of Alzheimer's disease and cognitive impairment at early ages. Due to the increased life expectancy and the existing large cognitive and functional variability in Down syndrome, it is essential to assess possible factors explaining these differences. This knowledge will contribute to a more efficient design of those clinical trials that aim to evaluate the efficacy of new therapies for cognitive and functional improvement in Down syndrome. Objectives and methods: In order to detect possible confounding factors in the assessment of cognitive and functional improvements in Down syndrome treatment-efficacy clinical trials, four original research cross-sectional studies were performed. We evaluate the interaction between biomarkers (biochemical and genetic) and sleep factors (sleep quality, apnea and snoring disorders), cognitive performance (psychomotor speed, attention, memory, executive function, and language) and functional state (adaptive behavior, quality of life, early symptoms of dementia). The following biomarkers were evaluated: Study 1: amyloidosis biomarkers (Aβ40 and Aβ42), Study2: thyroid function biomarkers (Thyroid Stimulating Hormone, free thyroxine and T-thyroxine dosage), Study 3: COMTVal158Met, VNTR-DAT1 polymorphisms and Study 4: 5-HTTLPR polymorphism. Results: In Study 1, poorer semantic verbal fluency strategies, communication skills and a higher rate of early symptoms of dementia were associated with higher plasma Aβ42 concentrations. In Study 2 we observed that higher concentrations of free thyroxine (controlling for L-thyroxine dosage) were partially correlated with a better performance in memory, executive function and attentional span. Hypothyroidism diagnosis was associated to a poorer visuospatial memory. Study 3 showed that COMTVal158Met Met allele carriers and VNTR-DAT1 10-repeat allele homozygotes displayed an improved mental flexibility. Met allele carriers showed poorer adaptive behavior and a higher rate in early social symptoms of dementia than Val allele homozygotes. Finally in Study 4, we observed that a poorer quality of sleep was associated to 5-HTTLPR Short-allele homozygotes. Regarding cognitive performance, poor sleep quality and apnea were both associated to worse visual memory skills. Furthermore apnea and snoring were associated to a lower performance in adaptive behavior, while only snoring was associated to a higher rate of early dementia symptoms and a higher Aβ42/ Aβ40 ratio in plasma. The 5-HTTLPR was neither associated to cognition, adaptive behavior nor early dementia symptoms. Conclusions: Plasma Aβ concentrations, plasma free thyroxine concentrations, L-thyroxine dosage, sleep quality, apnea and snoring diagnosis and genetic polymorphisms of the dopamine (COMTVal158Met and VNTR-DAT) neurotransmission system are factors of interference with the cognitive, behavioral and functional DS phenotype. Finally, the genetic polymorphism of the serotonin (5-HTTLPR) neurotransmission system does not interfere with cognitive or behavioral aspects, but it does with sleep quality in this population. Thus, these factors, which explain part of the phenotype variability, need to be assessed in the screening visit in the context of a drug-efficacy clinical trial for cognitive, behavioral and/or functional enhancement. In addition, it is recommended to balance those factors associated with phenotype variability across groups of treatment leading to a proper efficacy assessment.
Nota: Tesi doctoral - Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Farmacologia, de Terapèutica i de Toxicologia, 2016
Derechos: L'accés als continguts d'aquesta tesi queda condicionat a l'acceptació de les condicions d'ús establertes per la següent llicència Creative Commons Creative Commons
Lengua: Anglès.
Documento: Tesis i dissertacions electròniques ; doctoralThesis ; publishedVersion
Materia: Síndrome de Down
ISBN: 9788449065378

Adreça alternativa: https://hdl.handle.net/10803/393993


189 p, 2.2 MB

El registro aparece en las colecciones:
Documentos de investigación > Tesis doctorales

 Registro creado el 2016-12-19, última modificación el 2019-02-02



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