Centrosome aberrations in human mammary epithelial cells driven by cooperative interactions between p16 INK4a deficiency and telomere-dependent genotoxic stress
Domínguez, Daniel (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Biologia Cel·lular, de Fisiologia i d'Immunologia)
Feijoo, Purificación (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Biologia Cel·lular, de Fisiologia i d'Immunologia)
Bernal Martínez, Aina (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Biologia Cel·lular, de Fisiologia i d'Immunologia)
Ercilla, Amaia (Universitat de Barcelona)
Agell, Neus (Universitat de Barcelona)
Genescà, Anna (Anna) (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Biologia Cel·lular, de Fisiologia i d'Immunologia)
Tusell Padrós, Laura (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Biologia Cel·lular, de Fisiologia i d'Immunologia)

Date:	2015
Abstract:	Virtually all human cancers display chromosome instability (CIN), a condition in which chromosomes are gained or lost at a high rate. CIN occurs early in cancer development where it may undermine the advance of the neoplastic disease. With the aim of establishing the mechanisms underlying CIN in cancer, we investigated possible links between telomere-dysfunction and centrosome defects, which were seen to coincide in early in breast carcinogenesis using human mammary epithelial cells (HMECs). In this study, we show that TP53 proficient vHMECs cells develop centrosome aberrations when telomere-dysfunction genotoxic stress is produced in the presence of a defective p16 INK4a setting and in parallel with an activation of the DNA damage checkpoint response. These aberrations consist of the accumulation of centrosomes in polyploid vHMECs, plus centriole overduplication in both diploid and polyploid cells, thus reflecting that distinct mechanisms underlie the generation of centrosome aberrations in vHMECs. Transduction of vHMEC with hTERT, which rescued the telomere dysfunction phenotype and consequently reduced DNA damage checkpoint activation, led to a progressive reduction of centrosome aberrations with cell culture, both in diploid and in polyploid vHMECs. Radiation-induced DNA damage also raised centrosome aberrations in vHMEC-hTERT. Collectively, our results, using vHMECs define a model where p16 INK4a deficiency along with short dysfunctional telomeres cooperatively engenders centrosome abnormalities before p53 function is compromised.
Grants:	Ministerio de Economía y Competitividad SAF2013-43801-P Ministerio de Economía y Competitividad SAF2013-42742-R Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca 2014/SGR-524 Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca 2013/FI-B200188 Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca 2013/FI-B200182
Note:	Altres ajuts: AG acknowledges EURATOM (Dark. Risk GA 323216). AB is supported by a Universitat Autònoma de Barcelona fellowship (456-01-1/2012) and AE is supported by a FPI MINECO grant
Rights:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, fins i tot amb finalitats comercials, sempre i quan es reconegui l'autoria de l'obra original.
Language:	Anglès
Document:	Article ; recerca ; Versió publicada
Subject:	Centrosome aberrations ; CDKN2A ; Human mammary epithelial cells ; Telomere dysfunction
Published in:	Oncotarget, Vol. 6 Núm. 29 (July 2015) , p. 28238-28256, ISSN 1949-2553

DOI: 10.18632/oncotarget.4958
PMID: 26318587

19 p, 1.9 MB

The record appears in these collections:
Articles > Research articles
Articles > Published articles