@phdthesis{ddd.uab.cat:190444,
      author = {García-Lareu, Belén and Bosch i Merino, Assumpció, dir.},
       title = {Physiopathological and molecular characterization of a
               transgenic mouse overexpressing TNFalpha in schwann cells reveals
               a model for chronic peripheral neuropathy},
    abstract = {Se ha relacionado la implicación de Tumor Necrosis Factor (TNF)
               alpha en la patogénesis de la neuropatía diabética periférica
               (DPN) así como en otras enfermedades inflamatorias cursadas con
               desmielinización y dolor neuropático. TNF-∝ es una citoquina
               proinflamatoria que puede actuar a diferentes niveles en el
               proceso de desmielinización. Tras una lesión en el nervio
               periférico, las células de Schwann producen esta citoquina en
               el sistema nervioso periférico (PNS) y se secreta localmente
               para atraer y activar a los macrófagos circulantes hacia la
               lesión, contribuyendo así a la degeneración Walleriana. En
               diferentes neuropatías periféricas conocidas, el incremento de
               los niveles de TNF-∝ en plasma se encuentran implicados en la
               progresión maligna de la enfermedad. Estudios en ratas inyectas
               con TNF-∝ directamente en el nervio ciático, demuestran una
               inflamación local seguida de desmielinización y degeneración
               axonal. Además, la administración de TNF-∝ ocasiona
               hiperalgesia mecánica aguda, una de las principales
               características del dolor neuropático, así como se ha
               postulado a TNF-∝ como biomarcador de dolor tras lesión
               nerviosa. Hoy en día no existen terapias efectivas para frenar y
               revertir la degeneración axonal y el dolor que cursan las
               neuropatías. Datos preclínicos obtenidos con los modelos
               animales actuales demuestran la carencia de un modelo óptimo y
               de los parámetros adecuados para establecer la patogénesis de
               la enfermedad. La obtención de un modelo animal apropiado es
               crítico para mimetizar las neuropatías periféricas humanas.
               Aunque el incremento mundial de la prevalencia de la diabetes ha
               potenciado el desarrollo de numerosos modelos, las principales
               discrepancias para la obtención de un correcto modelo in vivo
               para las neuropatías asociadas a la Diabetes Mellitus, residen
               en las importantes diferencias anatómicas y la esperanza de vida
               entre humanos y roedores. Con el objetivo de caracterizar los
               efectos de TNF-∝ en el desarrollo de neuropatía periférica
               crónica y dolor neuropático, se generó un ratón transgénico
               que sobreexpresa TNF-∝ en células de Schwann, bajo control del
               promotor de la proteína de la mielina P0. En el trabajo que se
               presenta a continuación se caracteriza la sobreexpresión de
               TNF-∝ en las células de Schwann pro-mielinizantes en
               diferentes estadíos de mielinización (a 5, 21 y 65 días de
               vida), reflejando que los altos niveles alcanzados en los nervios
               ciáticos transgénicos ocasionan una desregulación de las
               principales proteínas de la mielina (P0, MBP, PMP22, MAG),
               correlacionando con una desestructuración de la vaina de mielina
               y el incremento de células positivas para p75NTR, marcador
               específico de células de Schwann inmaduras y no-mielinizantes.
               También detectamos una inflamación local debido a una una alta
               infiltración de macrófagos en nervios ciáticos y médula
               espinal en estos animales. Tras la lesión del nervio ciático,
               la recuperación de la función motora y posterior
               remielinización se retrasa en los ratones transgénicos, como
               demuestra la evaluación mediante el Sciatic Functional Index, y
               los test electrofisológicos. Sin embargo, estudios de
               algesimetría muestran inalterada la nocicepción frente a
               estímulos mecánicos, aunque los ratones transgénicos presentan
               hipersensibilidad ante estímulos térmicos, incrementada tras la
               lesión y correlacionada con la activación microglial y
               astrocitaria en la médula espinal. Además, se detectaron altos
               niveles de BDNF and CCL2, junto con una sobreexpresión de los
               canales iónicos Nav1.7 y Nav1.8, relacionados con dolor.
               Estudios morfométricos no reflejan diferencias en el tamaño de
               los nervios, ni siquiera tras la lesión, aunque los animales
               transgénicos sí presentan una ligera reducción en el diámetro
               axonal y un menor grosor de la mielina. Por consiguiente, este
               modelo podría ayudar a elucidar el papel de TNF-∝ en el
               desarrollo de dolor, la regeneración y las neuropatías
               periféricas, así como en el desarrollo de nuevas terapias
               eficientes para paliar estas patologías.},
    abstract = {Tumor Necrosis Factor (TNF) alpha has been implicated in the
               pathogenesis of diabetic peripheral neuropathy (DPN), among other
               inflammatory demyelinating diseases and neuropathic pain. TNF-∝
               is a pro-inflammatory cytokine that can act at several steps in
               the demyelination process. It is produced by Schwann cells in the
               peripheral nervous system (PNS) after nerve injury and released
               into the local environment to attract and activate macrophages at
               the site of injury, contributing to Wallerian degeneration and
               demyelination. An important observation in different peripheral
               neuropathies is the increased levels of TNF-∝ in plasma, being
               implicated in the onset and/or malignant progression of
               peripheral nerve diseases. In vivo studies demonstrated a local
               inflammation in the sciatic nerve of rats after injection of
               TNF-∝, followed by demyelination and axonal degeneration.
               Furthermore, the administration of TNF-∝ resulted in acute
               mechanical hyperalgesia, a main characteristic of neuropathic
               pain and therefore TNF-∝ is postulated as a biomarker for
               painful alterations after nerve injury. Nowadays, there is not an
               effective therapy to stop and reverse the axonal degeneration and
               pain that characterize peripheral neuropathies. Unfortunately,
               the preclinical data using animal models demonstrated the lack of
               optimum models and outcome measures to underlay the pathogenesis
               of the disease. An appropriate animal model is critical for
               replicating the essential features of peripheral neuropathies,
               understanding DPN pathophysiology and to develop effective
               strategies. Although the increasing worldwide prevalence of
               diabetes has fueled the development of several mouse models, the
               main discrepancies related to the proper generation of a mouse
               model for the study of peripheral neuropathies, and complications
               of DM, like diabetic peripheral neuropathy, are a consequence of
               the anatomical differences and the incomparable life expectancies
               between humans and rodents. With the aim to characterize TNF-∝
               effects in the development of peripheral neuropathy and chronic
               neuropathic pain, a transgenic mouse model overexpressing TNF-∝
               in Schwann cells, under the peripheral myelin protein P0
               promoter, was generated. Here we characterized the overexpression
               of TNF-∝ in myelinated Schwann cells at different stpes of
               myelination (postnatal days 5, 21 and 65) showing that high
               levels of TNF-∝ in sciatic nerve leads to the downregulation of
               the major PNS myelin proteins (P0, MBP, PMP22, MAG) compared to
               wild type mice, correlating with the loss of structured myelin
               and an increase in p75NTR in the sciatic nerve, a marker for
               immature and non-myelinated Schwann cells. Local inflammation was
               also demonstrated by high levels of macrophage infiltration in
               both sciatic nerve and spinal cord, compared with wild type
               animals. Furthermore, stress conditions were induced by sciatic
               nerve crush after which recovery and subsequent remyelination
               were delayed in the transgenic mice, as evaluated by the Sciatic
               Functional Index and electrophysological tests. On the other
               hand, algesimetrical tests revealed unaltered mechanical
               nociception, with or without injury, although transgenic animals
               showed thermal hypersensivity, higher after peripheral injury,
               correlating with the microglial and astrocyte activation in the
               spinal cord. Moreover, high expression of BDNF and CCL2, as well
               as overexpression of Nav1.7 and Nav1.8 channels, all related to
               the maintenance of chronic inflammatory pain, were detected in
               DRGs of TNF-∝ transgenic mice. A morphometrical study of
               tibialis nerves showed no differences in the total nerve surface
               between genotypes and injury. However, transgenic mice exhibited
               a slight reduction in the axonal diameter and a significant
               thinner myelin sheath than wild type animals. This model could be
               helpful in the characterization of the role TNF-∝ in pain
               development, injury and DPN as well as in developing efficient
               therapeutic strategies to modulate such pathological
               conditions.},
         url = {https://ddd.uab.cat/record/190444},
}