Mechanisms of inactivation of the tumour suppressor gene RHOA in colorectal cancer
Dopeso, Higinio (Hospital Universitari Vall d'Hebron. Institut de Recerca)
Rodrigues, Paulo (Hospital Universitari Vall d'Hebron. Institut de Recerca)
Bilic Zimmermann, Josipa (Hospital Universitari Vall d'Hebron. Institut de Recerca)
Bazzocco, Sarah (Hospital Universitari Vall d'Hebron. Institut de Recerca)
Cartón-Garcia, Fernando (Hospital Universitari Vall d'Hebron. Institut de Recerca)
Macaya, Irati (Hospital Universitari Vall d'Hebron. Institut de Recerca)
de Marcondes, Priscila Guimarães (Hospital Universitari Vall d'Hebron. Institut de Recerca)
Anguita, Estefanía (Hospital Universitari Vall d'Hebron. Institut de Recerca)
Masanas, Marc (Hospital Universitari Vall d'Hebron. Institut de Recerca)
Jiménez-Flores, Lizbeth M. (Hospital Universitari Vall d'Hebron. Institut de Recerca)
Martínez-Barriocanal, Águeda (Hospital Universitari Vall d'Hebron. Institut de Recerca)
Nieto Raya, Rocio (Hospital Universitari Vall d'Hebron. Institut de Recerca)
Segura, Miguel F. (Hospital Universitari Vall d'Hebron. Institut de Recerca)
Schwartz Jr, Simo (Centro de Investigación Biomédica en Red de Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina)
Mariadason, John M. (La Trobe University School of Cancer Medicine, Olivia Newton-John Cancer Research Institute)
Arango, Diego (Hospital Universitari Vall d'Hebron. Institut de Recerca)
Universitat Autònoma de Barcelona

Fecha:	2017
Resumen:	Reduced RHOA signalling has been shown to increase the growth/metastatic potential of colorectal tumours. However, the mechanisms of inactivation of RHOA signalling in colon cancer have not been characterised. A panel of colorectal cancer cell lines and large cohorts of primary tumours were used to investigate the expression and activity of RHOA, as well as the presence of RHOA mutations/deletions and promoter methylation affecting RHOA. Changes in RHOA expression were assessed by western blotting and qPCR after modulation of microRNAs, SMAD4 and c-MYC. We show here that RHOA point mutations and promoter hypermethylation do not significantly contribute to the large variability of RHOA expression observed among colorectal tumours. However, RHOA copy number loss was observed in 16% of colorectal tumours and this was associated with reduced RHOA expression. Moreover, we show that miR-200a/b/429 downregulates RHOA in colorectal cancer cells. In addition, we found that TGF- β /SMAD4 upregulates the RHOA promoter. Conversely, RHOA expression is transcriptionally downregulated by canonical Wnt signalling through the Wnt target gene c-MYC that interferes with the binding of SP1 to the RHOA promoter in colon cancer cells. We demonstrate a complex pattern of inactivation of the tumour suppressor gene RHOA in colon cancer cells through genetic, transcriptional and post-transcriptional mechanisms.
Ayudas:	Ministerio de Economía y Competitividad CP05/00256 Ministerio de Economía y Competitividad PI12/03103 Ministerio de Economía y Competitividad PI12/01095 Ministerio de Economía y Competitividad PI16/00540 Ministerio de Economía y Competitividad AC15/00066 Ministerio de Ciencia e Innovación JCI-2012-14357
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Lengua:	Anglès
Documento:	Article ; recerca ; Versió publicada
Materia:	Colorectal ; RHO signalling ; Transcriptional regulation ; Mirna
Publicado en:	British Journal of Cancer, Vol. 118 (december 2017) , p. 106-116, ISSN 1532-1827

DOI: 10.1038/bjc.2017.420
PMID: 29206819

11 p, 1.5 MB

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