dir. (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
| Título variante: |
Inhibidors enzimàtics en teràpia antitumoral combinada en càncers ginecològics |
| Título variante: |
Inhibidores enzimáticos para la terapia antitumoral combinada en cánceres ginecológicos |
| Fecha: |
2020 |
| Resumen: |
Gynaecological cancers are pathologies originated in women's reproductive organs. There are different types depending on which organ are we referring to. Usually, when cancer is diagnosed at an early stage, it can be treated successfully through surgery although a complementary therapy is inevitable including radiation and chemotherapy. However, cancer relapse in most gynaecological cancer cases are recurrent leading to acquired chemoresistance of the tumour during their progression meaning that cells lose sensitivity to drugs specifically cancer stem cells (CSCs). CSCs represent a small subpopulation within a tumour that have stemness properties and acquire modifications to reject drugs. Here, combinatorial and targeted treatment aims to be tested as a solution to overcome chemoresistance phenomenon. The convergence of signalling pathways and their importance have led to the assessment of inhibitors in those components. Based on the hypothesis that chemotherapy combined with an inhibitor makes treatment more effective avoiding chemoresistance and making cells sensitive to it, the main goal is to develop this combination of drugs for treatment of gynaecological cancers. In a three-year project, target is identified through bioinformatic tools and validated performing a knockout with CRISPR/Cas9 system. Besides, CSCs are successfully isolated through CD133 and ALDH complementary methods. Promising targets are PI3K and ALDH due to its significant role. Then, it is essential to evaluate hit compound that can inhibit target enzyme interacting with it. In silico, a library of inhibitors is narrowed taking into account its properties. Later, this library of inhibitors is tested in vitro screening interactions with PI3K and ALDH as well as cell assays. CSCs proliferation and cytotoxicity are analysed to assess if the main objective of recovering the sensitivity is fulfilled. Considering Lipinski parameters and IC50 values, remarkable compounds are PF-04691502 and Disulfiram inhibiting PI3K and ALDH, respectively. Both combined with paclitaxel show a synergic effect recovering sensitivity in CSCs. |
| Resumen: |
Els càncers ginecològics són patologies originades en els òrgans reproductius de les dones. Existeixen diferents tipus segons l'òrgan a què ens referim. En general, quan el càncer es diagnostica en una etapa primerenca, es pot tractar amb èxit mitjançant cirurgia, encara que és inevitable una teràpia complementària que inclogui radiació i quimioteràpia. No obstant això, la recaiguda del càncer en la majoria dels casos de càncer ginecològic és recurrent, el que porta a la quimioresistència adquirida de el tumor durant la seva progressió, el que significa que les cèl·lules perden sensibilitat als medicaments, específicament a les cèl·lules mare del càncer (CSCs). Les CSCs representen una petita subpoblació dins d'un tumor que té propietats de cèl·lula mare i adquireix modificacions per rebutjar les drogues. Aquí, el tractament combinatori i dirigit té com a objectiu ser provat com una solució per superar el fenomen de quimioresistència. La convergència de les vies de senyalització i la seva importància han portat a l'avaluació d'inhibidors en aquests components. Basats en la hipòtesi que la quimioteràpia combinada amb un inhibidor fa que el tractament sigui més efectiu evitant la quimioresistència i fent que les cèl·lules siguin sensibles a ell, l'objectiu principal és desenvolupar aquesta combinació de medicaments per al tractament de càncers ginecològics. En un projecte de tres anys, l'objectiu s'identifica a través d'eines bioinformàtiques i es valida realitzant un knockout amb el sistema CRISPR/Cas9. A més, les CSCs s'aïllen amb èxit a través dels mètodes complementaris CD133 i ALDH. Les molècules diana prometedores són PI3K i ALDH causa del seu important paper. Llavors, és essencial avaluar els compostos líders que poden inhibir l'enzim interactuant amb ell. In silico, una biblioteca d'inhibidors es redueix tenint en compte les seves propietats. Més tard, aquesta biblioteca d'inhibidors es prova les interaccions in vitro amb PI3K i ALDH, així com assajos cel·lulars. La proliferació de CSC i la citotoxicitat s'analitzen per avaluar si es compleix l'objectiu principal de recuperar la sensibilitat. Tenint en compte els paràmetres de Lipinski i els valors de IC50, els compostos líder són PF-04691502 i Disulfiram que inhibeixen PI3K i ALDH, respectivament. Tots dos combinats amb paclitaxel mostren un efecte sinèrgic que recupera la sensibilitat en les CSCs. |
| Resumen: |
Los cánceres ginecológicos son patologías originadas en los órganos reproductivos de las mujeres. Existen diferentes tipos según el órgano al que nos refiramos. Por lo general, cuando el cáncer se diagnostica en una etapa temprana, se puede tratar con éxito mediante cirugía, aunque es inevitable una terapia complementaria que incluya radiación y quimioterapia. Sin embargo, la recaída del cáncer en la mayoría de los casos de cáncer ginecológico es recurrente, lo que lleva a la quimiorresistencia adquirida del tumor durante su progresión, lo que significa que las células pierden sensibilidad a los medicamentos, específicamente a las células madre del cáncer (CSCs). Las CSCs representan una pequeña subpoblación dentro de un tumor que tiene propiedades de célula madre y adquiere modificaciones para rechazar las drogas. Aquí, el tratamiento combinatorio y dirigido tiene como objetivo ser probado como una solución para superar el fenómeno de quimiorresistencia. La convergencia de las vías de señalización y su importancia han llevado a la evaluación de inhibidores en esos componentes. Basado en la hipótesis de que la quimioterapia combinada con un inhibidor hace que el tratamiento sea más efectivo evitando la quimiorresistencia y haciendo que las células sean sensibles a él, el objetivo principal es desarrollar esta combinación de medicamentos para el tratamiento de cánceres ginecológicos. En un proyecto de tres años, el objetivo se identifica a través de herramientas bioinformáticas y se valida realizando un knockout con el sistema CRISPR/ Cas9. Además, las CSCs se aíslan con éxito a través de los métodos complementarios CD133 y ALDH. Las moléculas diana prometedoras son PI3K y ALDH debido a su importante papel. Entonces, es esencial evaluar los compuestos líderes que pueden inhibir la enzima interactuando con él. In silico, una biblioteca de inhibidores se reduce teniendo en cuenta sus propiedades. Más tarde, esta biblioteca de inhibidores se prueba las interacciones in vitro con PI3K y ALDH, así como ensayos celulares. La proliferación de CSC y la citotoxicidad se analizan para evaluar si se cumple el objetivo principal de recuperar la sensibilidad. Teniendo en cuenta los parámetros de Lipinski y los valores de IC50, los compuestos líderes son PF-04691502 y Disulfiram que inhiben PI3K y ALDH, respectivamente. Ambos combinados con paclitaxel muestran un efecto sinérgico que recupera la sensibilidad en las CSCs. |
| Derechos: |
Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, i la comunicació pública de l'obra, sempre que no sigui amb finalitats comercials, i sempre que es reconegui l'autoria de l'obra original. No es permet la creació d'obres derivades.  |
| Lengua: |
Anglès |
| Titulación: |
Biotecnologia [2500253] |
| Plan de estudios: |
Grau en Biotecnologia [815] |
| Documento: |
Treball final de grau ; Text |
| Materia: |
Chemoresistance ;
Enzymes ;
Gynaecological cancers ;
Cancer stem cells ;
Drug discovery ;
Inhibitors ;
Combined therapy ;
Quimiresistència ;
Enzims ;
Càncers ginecològics ;
Cèl·lules mare del càncer ;
Descobriment de fàrmacs ;
Inhibidors ;
Teràpia combinada ;
Quimiorresistencia ;
Enzimas ;
Cánceres ginecológicos ;
Células madre cancerosas ;
Descubrimiento de fármacos ;
Inhibidores ;
Terapia combinada |
visitante ::
identificación
dir. (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
