Modulation of KDM1A with vafidemstat rescues memory deficit and behavioral alterations
Maes, Tamara (Oryzon Genomics, S.A)
Mascaró, Cristina (Oryzon Genomics, S.A)
Rotllant, David (Oryzon Genomics, S.A)
Lufino, Michele Matteo Pio (Oryzon Genomics, S.A)
Estiarte, Angels (Oryzon Genomics, S.A)
Guibourt, Nathalie (Oryzon Genomics, S.A)
Cavalcanti, Fernando (Oryzon Genomics, S.A)
Griñan-Ferré, Christian (Universitat de Barcelona. Institut de Neurociències)
Pallàs, Mercè (Universitat de Barcelona. Institut de Neurociències)
Nadal i Alemany, Roser (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Psicobiologia i de Metodologia de Ciències de la Salut)
Armario Garcia, Antonio (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Biologia Cel·lular, de Fisiologia i d'Immunologia)
Ferrer, Isidro (Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge)
Ortega, Alberto (Oryzon Genomics, S.A)
Valls, Nuria (Oryzon Genomics, S.A)
Fyfe, Matthew (Oryzon Genomics, S.A)
Martinell, Marc (Oryzon Genomics, S.A)
Castro Palomino, Julio César (Oryzon Genomics, S.A)
Buesa, Carlos (Oryzon Genomics, S.A)

Fecha:	2020
Resumen:	Transcription disequilibria are characteristic of many neurodegenerative diseases. The activity-evoked transcription of immediate early genes (IEGs), important for neuronal plasticity, memory and behavior, is altered in CNS diseases and governed by epigenetic modulation. KDM1A, a histone 3 lysine 4 demethylase that forms part of transcription regulation complexes, has been implicated in the control of IEG transcription. Here we report the development of vafidemstat (ORY-2001), a brain penetrant inhibitor of KDM1A and MAOB. ORY-2001 efficiently inhibits brain KDM1A at doses suitable for long term treatment, and corrects memory deficit as assessed in the novel object recognition testing in the Senescence Accelerated Mouse Prone 8 (SAMP8) model for accelerated aging and Alzheimer's disease. Comparison with a selective KDM1A or MAOB inhibitor reveals that KDM1A inhibition is key for efficacy. ORY-2001 further corrects behavior alterations including aggression and social interaction deficits in SAMP8 mice and social avoidance in the rat rearing isolation model. ORY-2001 increases the responsiveness of IEGs, induces genes required for cognitive function and reduces a neuroinflammatory signature in SAMP8 mice. Multiple genes modulated by ORY-2001 are differentially expressed in Late Onset Alzheimer's Disease. Most strikingly, the amplifier of inflammation S100A9 is highly expressed in LOAD and in the hippocampus of SAMP8 mice, and down-regulated by ORY-2001. ORY-2001 is currently in multiple Phase IIa studies.
Ayudas:	Ministerio de Ciencia e Innovación RD08-2-0014 Ministerio de Economía y Competitividad RTC-2015-3898 Ministerio de Economía y Competitividad RTC-2016-4955-1
Derechos:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, fins i tot amb finalitats comercials, sempre i quan es reconegui l'autoria de l'obra original.
Lengua:	Anglès
Documento:	Article ; recerca ; Versió publicada
Publicado en:	PloS one, Vol. 15 (may 2020) , ISSN 1932-6203

DOI: 10.1371/journal.pone.0233468
PMID: 32469975

26 p, 3.8 MB

El registro aparece en las colecciones:
Artículos > Artículos de investigación
Artículos > Artículos publicados