Design and synthesis of a novel non peptide CN-NFATc signaling inhibitor for tumor suppression in triple negative breast cancer
Sánchez-Morales, Adrià (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Química)
Biçer, Atilla (Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge)
Panagiotopoulos, Vasilis (University of West Attica. Department of Biomedical Engineering)
Crecente-Garcia, Selma (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Química)
Benaiges Miñarro, Cristina (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Química)
Bayod, Sergi (Parc Científic de Barcelona)
Hernández, José Luís (Parc Científic de Barcelona)
Busqué Sánchez, Félix (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Química)
Matsoukas, Minos-Timotheos (University of West Attica. Department of Biomedical Engineering)
Pérez-Riba, Mercè (Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge)
Alibes, Ramón (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Química)

Fecha:	2022
Resumen:	The Ca2/calmodulin-mediated phosphatase activity of calcineurin (CN) integrates calcium-mediated signaling with gene expression programs involved in the control of essential cellular processes in health and disease, such as the immune response and the pathogenesis of cancer progression and metastasis. In addition, CN is the target of the immunosuppressive drugs cyclosporine A (CsA) and FK-506 which are the cornerstone of immunosuppressant therapy. Unfortunately, long-term administration of these drugs results in severe side effects. Herein, we describe the design, synthesis and evaluation of new synthetic compounds that are capable of inhibiting NFATc activity in a dose-dependent manner, without interfering on CN phosphatase activity. These compounds were designed using the structure-based pharmacophore model of a peptide-derived PxIxIT sequence binding to calcineurin A subunit. Moreover, these compounds inhibit NFATc-dependent cytokine gene expression, secretion and proliferation of human T CD4 cells. More importantly, compound 5a reduces tumor weight and shows a tendency to reduce tumor angiogenesis in an orthotopic immunocompetent mouse model of triple negative breast cancer, suggesting that 5a has tumor suppressor activity. These findings validate compound 5a as an agent with therapeutic activity against CN-NFATc and highlight its potential as a tool for drug development with therapeutic purposes.
Ayudas:	Ministerio de Economía y Competitividad SAF2015-66365 Ministerio de Economía y Competitividad RTC-2015-3381-1 Ministerio de Economía y Competitividad CTQ2016-75363-R Agencia Estatal de Investigación PID2019-106403RB-I00 Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca 2014/SGR-541 Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca 2017/SGR-191
Nota:	Altres ajuts: acords transformatius de la UAB
Derechos:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, i la comunicació pública de l'obra, sempre que no sigui amb finalitats comercials, i sempre que es reconegui l'autoria de l'obra original. No es permet la creació d'obres derivades.
Lengua:	Anglès
Documento:	Article ; recerca ; Versió publicada
Materia:	Docking-based design ; Druggability evaluation ; SAR exploration ; Calcineurin ; NFAT signaling Inhibitor ; Triple negative breast cancer ; PxIxIT
Publicado en:	European Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 238 (August 2022) , art. 114514, ISSN 1768-3254

DOI: 10.1016/j.ejmech.2022.114514
PMID: 35700596

19 p, 6.6 MB

El registro aparece en las colecciones:
Documentos de investigación > Documentos de los grupos de investigación de la UAB > Centros y grupos de investigación (producción científica) > Ciencias > Synthesis of Bioactive Organic Compounds and Functional Materials (SynOrgFUN)
Artículos > Artículos de investigación
Artículos > Artículos publicados