Controlling oncogenic KRAS signaling pathways with a Palladium-responsive peptide
Learte-Aymamí, Soraya (Universidade de Santiago de Compostela. Departamento de Química Orgánica)
Martin-Malpartida, Pau (Institut de Recerca Biomèdica)
Roldán-Martín, Lorena (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Química)
Sciortino, Giuseppe (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Química)
Couceiro, José R. (Universidade de Santiago de Compostela. Departamento de Química Orgánica)
Maréchal, Jean-Didier (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Química)
Macías Hernandez, María J.. (Institut de Recerca Biomèdica)
Mascareñas, José L. (Universidade de Santiago de Compostela. Departamento de Química Orgánica)
Vázquez, M. Eugenio (Universidade de Santiago de Compostela. Departamento de Química Orgánica)

Date:	2022
Abstract:	RAS oncoproteins are molecular switches associated with critical signaling pathways that regulate cell proliferation and differentiation. Mutations in the RAS family, mainly in the KRAS isoform, are responsible for some of the deadliest cancers, which has made this protein a major target in biomedical research. Here we demonstrate that a designed bis-histidine peptide derived from the αH helix of the cofactor SOS1 binds to KRAS with high affinity upon coordination to Pd(II). NMR spectroscopy and MD studies demonstrate that Pd(II) has a nucleating effect that facilitates the access to the bioactive α-helical conformation. The binding can be suppressed by an external metal chelator and recovered again by the addition of more Pd(II), making this system the first switchable KRAS binder, and demonstrates that folding-upon-binding mechanisms can operate in metal-nucleated peptides. In vitro experiments show that the metallopeptide can efficiently internalize into living cells and inhibit the MAPK kinase cascade.
Grants:	Agencia Estatal de Investigación RTI2018-099877-B-I00 Ministerio de Economía y Competitividad CTQ2015-70698-R Agencia Estatal de Investigación CTQ2016-81797-REDC Agencia Estatal de Investigación RED2018-102417-T Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca 2021/SGR-50 European Commission 340055 Ministerio de Ciencia e Innovación FJC2019-039135-I
Rights:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, fins i tot amb finalitats comercials, sempre i quan es reconegui l'autoria de l'obra original.
Language:	Anglès
Document:	Article ; recerca ; Versió publicada
Published in:	Communications Chemistry, Vol. 5 (June 2022) , art. 75, ISSN 2399-3669

DOI: 10.1038/s42004-022-00691-7
PMID: 36697641

9 p, 1.4 MB

The record appears in these collections:
Articles > Research articles
Articles > Published articles