Allosterism in the adenosine A2A and cannabinoid CB2 heteromer
Llinas del Torrent, Claudia (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Pediatria, Obstetrícia i Ginecologia i de Medicina Preventiva i Salut Pública)
Raïch, Iu (Universitat de Barcelona)
Gonzalez, Angel (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Pediatria, Obstetrícia i Ginecologia i de Medicina Preventiva i Salut Pública)
Lillo Jové, Jaume (Universitat de Barcelona)
Casajuana-Martin, Nil (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Pediatria, Obstetrícia i Ginecologia i de Medicina Preventiva i Salut Pública)
Franco, Rafael (Universitat de Barcelona)
Pardo Carrasco, Leonardo (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Pediatria, Obstetrícia i Ginecologia i de Medicina Preventiva i Salut Pública)
Navarro Rubio, Gemma (Universitat de Barcelona)

Publicación:	Wiley, 2024
Descripción:	14 pàg.
Resumen:	Background and Purpose: Allosterism is a regulatory mechanism for GPCRs that can be attained by ligand-binding or protein-protein interactions with another GPCR. We have studied the influence of the dimer interface on the allosteric properties of the A2A receptor and CB2 receptor heteromer. Experimental Approach: We have evaluated cAMP production, phosphorylation of signal-regulated kinases (pERK1/2), label-free dynamic mass redistribution, β-arrestin 2 recruitment and bimolecular fluorescence complementation assays in the absence and presence of synthetic peptides that disrupt the formation of the heteromer. Molecular dynamic simulations provided converging evidence that the heteromeric interface influences the allosteric properties of the A2AR-CB2R heteromer. Key Results: Apo A2AR blocks agonist-induced signalling of CB2R. The disruptive peptides, with the amino acid sequence of transmembrane (TM) 6 of A2AR or CB2R, facilitate CB2R activation, suggesting that A2AR allosterically prevents the outward movement of TM 6 of CB2R for G protein binding. Significantly, binding of the selective antagonist SCH 58261 to A2AR also facilitated agonist-induced activation of CB2R. Conclusions and Implications: It is proposed that the A2AR-CB2R heteromer contains distinct dimerization interfaces that govern its functional properties. The molecular interface between protomers of the A2AR-CB2R heteromer interconverted from TM 6 for apo or agonist-bound A2AR, blocking CB2R activation, to mainly the TM 1/7 interface for antagonist-bound A2AR, facilitating the independent opening of intracellular cavities for G protein binding. These novel results shed light on a different type of allosteric mechanism and extend the repertoire of GPCR heteromer signalling.
Ayudas:	Agencia Estatal de Investigación PID2020-113430RB-I00 Agencia Estatal de Investigación PID2021-126600OB-I00 Agencia Estatal de Investigación PDC2022-133171-I00 Agencia Estatal de Investigación PID2022-140912OB-I00 Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca 2021/SGR-00304 Agencia Estatal de Investigación BES-2017-081872
Derechos:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, i la comunicació pública de l'obra, sempre que no sigui amb finalitats comercials, i sempre que es reconegui l'autoria de l'obra original. No es permet la creació d'obres derivades.
Lengua:	Anglès
Documento:	Article ; recerca ; Versió publicada
Materia:	A(2A)R-CB2R heteromer ; Allosterism ; Modulation ; Molecular interface
Publicado en:	British Journal of Pharmacology, July 2024, ISSN 1476-5381

DOI: 10.1111/bph.16502
PMID: 39044481

14 p, 3.9 MB

El registro aparece en las colecciones:
Artículos > Artículos de investigación
Artículos > Artículos publicados