Liver production of sulfamidase reverses peripheral and ameliorates CNS pathology in mucopolysaccharidosis IIIA mice
Ruzo, Albert (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Garcia, Miquel (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Ribera Sánchez, Albert (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Villacampa, Pilar (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Haurigot Mendonça, Virginia (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Marcó, Sara (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Ayuso, Eduard (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Anguela, Xavier M. (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Roca Lecha, Carles (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Agudo, Judith (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Ramos Gonzalez, David (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Sanitat i d'Anatomia Animals)
Ruberte, Jesús (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Sanitat i d'Anatomia Animals)
Bosch i Tubert, Fàtima (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)

Fecha:	2012
Resumen:	Mucopolysaccharidosis type IIIA (MPSIIIA) is an inherited lysosomal storage disease caused by deficiency of sulfamidase, resulting in accumulation of the glycosaminoglycan (GAG) heparan sulfate. It is characterized by severe progressive neurodegeneration, together with somatic alterations, which lead to death during adolescence. Here, we tested the ability of adeno-associated virus (AAV) vector-mediated genetic modification of either skeletal muscle or liver to revert the already established disease phenotype of 2-month-old MPSIIIA males and females. Intramuscular administration of AAV-Sulfamidase failed to achieve significant therapeutic benefit in either gender. In contrast, AAV8-mediated liver-directed gene transfer achieved high and sustained levels of circulating active sulfamidase, which reached normal levels in females and was fourfold higher in males, and completely corrected lysosomal GAG accumulation in most somatic tissues. Remarkably, a 50% reduction of GAG accumulation was achieved throughout the entire brain of males, which correlated with a partial improvement of the pathology of cerebellum and cortex. Liver-directed gene transfer expanded the lifespan of MPSIIIA males, underscoring the importance of reaching supraphysiological plasma levels of enzyme for maximal therapeutic benefit. These results show how liver-directed gene transfer can reverse somatic and ameliorate neurological pathology in MPSIIIA.
Ayudas:	Instituto de Salud Carlos III PI061417
Derechos:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, i la comunicació pública de l'obra, sempre que no sigui amb finalitats comercials, i sempre que es reconegui l'autoria de l'obra original. No es permet la creació d'obres derivades.
Lengua:	Anglès
Documento:	Article ; recerca ; Versió publicada
Publicado en:	Molecular Therapy, Vol. 20 Núm. 2 (Febrer 2012) , p. 254-266, ISSN 1525-0024

DOI: 10.1038/mt.2011.220
PMID: 22008915

13 p, 9.1 MB

El registro aparece en las colecciones:
Artículos > Artículos de investigación
Artículos > Artículos publicados