| Data: |
2025 |
| Resum: |
Les variants del nombre de còpies (CNVs, de l'anglès Copy-Number Variants) són grans variacions estructurals en el genoma humà que poden implicar delecions o duplicacions de seqüències nucleotídiques extenses. Tot i que són freqüents en la població general, els CNVs grans i poc comuns són contribuents ben establerts a diversos trastorns del neurodesenvolupament (NDDs), com ara el trastorn de l'espectre autista (TEA). Tanmateix, a causa de la seva gran extensió genòmica, identificar el/s gen/s crític/s responsable/s dels efectes fenotípics continua sent un gran repte. Per abordar aquesta qüestió, vam dur a terme una meta-anàlisi de dades de CNVs de més d'11. 000 individus amb NDDs i més de 4. 000 controls, amb la qual vam identificar 41 loci de risc de CNV associats a NDDs, incloent-hi 24 regions noves. A més, el nostre estudi va posar de manifest la sensibilitat a la dosi com el principal mecanisme de patogenicitat associat als NDDs. A més, els gens dins d'aquests loci convergien en xarxes d'interacció proteïna-proteïna, mostraven una alta expressió al cervell al llarg de les etapes del desenvolupament i presentaven una sobretransmissió significativa en famílies amb TEA. Anàlisis complementàries de càrrega van confirmar 162 gens sensibles a la dosi que impulsen el risc de NDDs, inclosos 22 gens nous, donant suport a un model poligènic subjacent a molts NDDs. L'anàlisi paral·lela de dades de ressonància magnètica (IRM) i genètiques de més de 30. 000 individus del UK Biobank va demostrar, a més, que els CNVs de risc per a NDDs s'associen a canvis neuroanatòmics -com ara alteracions en la mida del cos callós i el cerebel- tant en individus afectats com en portadors neurotípics. Els gens dins d'aquestes regions de CNVs estaven enriquits en vies clau pel desenvolupament cerebral i en trets habituals dels NDDs, aportant informació rellevant sobre la fisiopatologia compartida entre els NDDs i altres trastorns neuropsiquiàtrics. En conjunt, aquests resultats ressalten l'arquitectura genètica complexa que vincula els CNVs, les anormalitats morfològiques cerebrals i el risc neurodesenvolupatiu i neuropsiquiàtric, i destaquen biomarcadors potencials per millorar el diagnòstic i la comprensió d'aquestes condicions. |
| Resum: |
Las variantes en el número de copias (CNVs, por sus siglas en inglés Copy-Number Variants) son grandes variaciones estructurales en el genoma humano que pueden implicar deleciones o duplicaciones de secuencias nucleotídicas extensas. Aunque son comunes en la población general, los CNVs grandes y raros están bien establecidos como contribuyentes a diversos trastornos del neurodesarrollo (NDDs), como el trastorno del espectro autista (TEA). Sin embargo, debido a su gran extensión genómica, identificar el/los gen/es crítico/s responsable/s de los efectos fenotípicos sigue siendo un gran desafío. Para abordar esta cuestión, realizamos un metaanálisis de datos de CNVs de más de 11. 000 individuos con NDDs y más de 4. 000 controles, a través del cual identificamos 41 loci de CNVs de riesgo para NDDs, incluidos 24 regiones nuevas. Además, nuestro estudio destacó la sensibilidad a la dosis como el principal mecanismo de patogenicidad asociado a los NDDs. Asimismo, los genes dentro de estos loci convergían en redes de interacción proteína-proteína, mostraban una alta expresión en el cerebro a lo largo de las etapas del desarrollo y presentaban una sobretransmisión significativa en familias con TEA. Análisis complementarios de carga confirmaron 162 genes sensibles a la dosis que impulsan el riesgo de NDDs, incluidos 22 genes nuevos, apoyando un modelo poligénico subyacente a muchos NDDs. Un análisis paralelo de datos de resonancia magnética (IRM) y genéticos de más de 30. 000 individuos del UK Biobank demostró además que los CNVs de riesgo para NDDs se asocian a cambios neuroanatómicos -como alteraciones en el tamaño del cuerpo calloso y el cerebelo- tanto en individuos afectados como en portadores neurotípicos. Los genes dentro de estas regiones de CNVs estaban enriquecidos en vías cruciales para el desarrollo cerebral y en rasgos comúnmente observados en los NDDs, proporcionando información clave sobre la fisiopatología compartida entre los NDDs y otros trastornos neuropsiquiátricos. En conjunto, estos hallazgos subrayan la compleja arquitectura genética que vincula los CNVs, las anomalías morfológicas cerebrales y los riesgos neurodesarrollativos y neuropsiquiátricos, y destacan posibles biomarcadores para mejorar el diagnóstico y la comprensión de estas condiciones. |
| Resum: |
Copy-number variants (CNVs) are large structural variations in the human genome that can involve deletions or duplications of extensive nucleotide sequences. Although common in the general population, large and rare CNVs are well-established contributors to various neurodevelopmental disorders (NDDs) such as autism spectrum disorder (ASD). However, due to their broad genomic span, pinpointing the critical gene(s) responsible for the phenotypic effects has remained a major challenge. To address this, we conducted a meta-analysis of CNV data from over 11,000 individuals with NDDs and more than 4,000 controls, through which we identified 41 NDD-risk CNV loci, including 24 novel regions. Besides, our study highlighted dosage-sensitivity as the main pathogenicity mechanism associated to NDDs. Moreover, genes within these loci converged in protein-protein interaction networks, were also highly expressed in the brain across developmental stages, and showed significant over-transmission in ASD families. Complementary burden analyses confirmed 162 dosage-sensitive genes driving NDD risk, including 22 newly implicated genes, supporting a polygenic model underlying many NDDs. Parallel analysis of MRI and genetic data from more than 30,000 individuals in the UK Biobank further demonstrated that NDD-risk CNVs are associated with neuroanatomical changes-such as altered sizes of the corpus callosum and cerebellum-both in affected individuals and in neurotypical carriers. Genes within these CNV regions were enriched for pathways crucial to brain development and for traits commonly seen in NDDs, providing important insights into the shared pathophysiology of NDDs and other neuropsychiatric disorders. Together, these findings underscore the complex genetic architecture linking CNVs, brain morphological abnormalities, and neurodevelopmental and neuropsychiatric risks, and highlight potential biomarkers to improve diagnosis and understanding of these conditions. |
| Nota: |
Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Genètica |
| Drets: |
Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, sempre i quan aquestes es distribueixin sota la mateixa llicència que regula l'obra original i es reconegui l'autoria.  |
| Llengua: |
Anglès |
| Col·lecció: |
Programa de Doctorat en Genètica |
| Document: |
Tesi doctoral ; Text ; Versió publicada |
| Matèria: |
Variants en nombre de còpies ;
Copy number variants ;
Variantes en número de copias ;
MRI ;
Neurodevelopmental disorders ;
Ciències de la Salut |
visitant ::
identificació
