| Fecha: |
2025 |
| Resumen: |
Introducció El càncer de colon i recte metastàtic (CCRm) segueix un patró de disseminació no aleatori, amb un 20% de pacients la malaltia dels quals roman sempre confinada al fetge. Identificar precoçment aquesta població permetria anticipar-ne l'evolució i adaptar les estratègies terapèutiques existents. Factors intrínsecs del tumor i del microambient tumoral influeixen en aquest organotropisme. Es planteja la hipòtesi que els pacients amb CCRm i malaltia permanentment limitada al fetge poden tenir unes característiques tumorals intrínseques determinades i diferents de les dels pacients que desenvolupen malaltia extrahepàtica. L'objectiu és caracteritzar aquests pacients des del punt de vista clínic-patològic, molecular i del context immunològic del tumor. Material i mètodes Es va fer una anàlisi retrospectiva de pacients amb CCRm irresecable tractats a l'Hospital Vall d'Hebron entre 2010 i 2019, excloent aquells amb mutacions BRAFV600E i/o inestabilitat de microsatèl·lits (MSI). La població va ser classificada en tres cohorts segons el patró de distribució metastàtica: cohort A, pacients amb malaltia permanentment limitada al fetge; cohort B, pacients amb metàstasis hepàtiques i extrahepàtiques; i cohort C, pacients amb afectació exclusivament extrahepàtica. Es van analitzar les característiques clínic-patològiques, els perfils moleculars i el context immunològic (VIGex) de cada cohort, utilitzant dades del programa de cribratge del VHIO. A més, es va avaluar l'impacte pronòstic del patró de distribució metastàtica. Resultats Es van incloure 1. 263 pacients, dels quals es van excloure 237 per presentar mutacions de BRAFV600E i/o MSI. Dels 1. 026 pacients restants, 204 (19,9%) corresponien a la cohort A, 525 (51,2%) a la cohort B i 297 (28,9%) a la cohort C. Es va observar una menor proporció de lesions metastàtiques metacròniques a la cohort A (15%) en comparació amb la cohort B (23%) i, especialment, amb la cohort C (59%), diferència que va resultar estadísticament significativa (p=0,005). Igualment, es van identificar diferències en la localització del tumor primari, trobant-se tumors al recte en el 15%, 24% i 28% dels casos en les cohorts A, B i C, respectivament (p=0,005). A nivell molecular, les mutacions més freqüents van ser en APC, TP53 i KRAS. Tot i que les mutacions es distribueixen de manera homogènia entre les diferents cohorts, destaca una menor presència de mutacions en KRAS a la cohort A (43%) en comparació amb les cohorts B i C, amb un 59% i 62% respectivament, essent aquesta diferència estadísticament significativa (p=0,043). La cohort B va mostrar un enriquiment en cinc dels deu hallmarks del càncer avaluats: invasió i metàstasi, evasió de supressors del creixement, resistència a la mort cel·lular, proliferació sostinguda i capacitat replicativa immortal. L'anàlisi mitjançant VIGex va mostrar una menor proporció de tumors cold a la cohort C, en comparació amb les cohorts amb metàstasis hepàtiques (A + B), amb un 2,6% davant d'un 19,8% (p=0,041). A més, la cohort C va presentar una supervivència global més gran, amb 32 mesos, en comparació amb 22 mesos en la cohort A i 24 mesos en la cohort B (p<0,001). Conclusions S'observa que en el CCRm irresecable, aproximadament un 20% dels pacients presenta metàstasis permanentment confinades al fetge, caracteritzant-se aquests pacients per presentar una major freqüència de metàstasis sincròniques, menor afectació rectal i una menor prevalença de mutacions en KRAS. D'altra banda, els pacients amb afectació múltiple (hepàtica i extrahepàtica) mostren un enriquiment en diversos hallmarks del càncer i en la via WNT, a expenses de mutacions en APC, cosa que podria suggerir la necessitat d'adaptar-se a diferents òrgans/microambients. Cal destaca el perfil immunològic determinat en el tumor primari, que mostra una major proporció de tumors cold en pacients amb metàstasis hepàtiques, un fenomen que requereix més investigació. |
| Resumen: |
Introducción El cáncer colorrectal metastásico (CCRm) sigue un patrón de diseminación no aleatorio, con un 20% de pacientes cuya enfermedad permanece siempre confinada al hígado. Identificar precozmente a esta población permitiría anticipar su evolución y adaptar las estrategias terapéuticas existentes. Factores intrínsecos del tumor y del microambiente tumoral influyen en este organotropismo. Se plantea la hipótesis de que los pacientes con CCRm y enfermedad permanentemente limitada al hígado pueden tener unas características tumorales intrínsecas determinadas y diferentes a la de los pacientes que desarrollan enfermedad extrahepática. El objetivo es caracterizar a estos pacientes desde el punto de vista clínico-patológico, molecular y del contexto inmunológico del tumor. Material y métodos Se realizó un análisis retrospectivo de pacientes con CCRm irresecable tratados en el Hospital Vall de Hebrón entre 2010 y 2019, excluyendo aquellos con mutaciones BRAFV600E y/o inestabilidad de microsatélites (MSI). La población fue clasificada en tres cohortes según el patrón de distribución metastásica: cohorte A, pacientes con enfermedad permanentemente limitada al hígado; cohorte B, pacientes con metástasis hepáticas y extrahepáticas; y cohorte C, pacientes con afectación exclusivamente extrahepática. Se analizaron las características clínico-patológicas, los perfiles moleculares y el contexto inmunológico (VIGex) de cada cohorte, utilizando datos del programa de cribado del VHIO. Además, se evaluó el impacto pronóstico del patrón de distribución metastásica. Resultados Se incluyeron 1263 pacientes, de los cuales se excluyeron 237 por presentar mutaciones de BRAFV600E y/o MSI. De los 1. 026 pacientes restantes, 204 (19. 9%) correspondieron a la cohorte A, 525 (51. 2%) a la cohorte B y 297 (28. 9%) a la cohorte C. Se observó una menor proporción de lesiones metastásicas metacrónicas en la cohorte A (15%) en comparación con la cohorte B (23%) y, especialmente, con la cohorte C (59%), diferencia que resultó estadísticamente significativa (p=0. 005). Asimismo, se identificaron diferencias en la localización del tumor primario, encontrándose tumores en el recto en el 15%, 24% y 28% de los casos en las cohortes A, B y C, respectivamente (p=0. 005). A nivel molecular, las mutaciones más frecuentes fueron en APC, TP53 y KRAS. Aunque las mutaciones se distribuyen de manera homogénea entre las distintas cohortes, destaca una menor presencia de mutaciones en KRAS en la cohorte A (43%) en comparación con las cohortes B y C, con un 59% y 62% respectivamente, siendo esta diferencia estadísticamente significativa (p=0. 043). La cohorte B mostró un enriquecimiento en cinco de los diez hallmarks del cáncer evaluados: invasión y metástasis, evasión de supresores del crecimiento, resistencia a la muerte celular, proliferación sostenida y capacidad replicativa inmortal. El análisis mediante VIGex mostró una menor proporción de tumores cold en la cohorte C, en comparación con las cohortes con metástasis hepáticas (A + B), con un 2. 6% frente a un 19. 8% (p=0. 041). Además, la cohorte C presentó una mayor supervivencia global, con 32 meses, en comparación con 22 meses en la cohorte A y 24 meses en la cohorte B (p<0. 001). Conclusiones Se observa que en el CCRm irresecable, aproximadamente un 20% de los pacientes presenta metástasis permanentemente confinadas al hígado, caracterizándose estos pacientes por presentar una mayor frecuencia de metástasis sincrónicas, menor afectación rectal y una menor prevalencia de mutaciones en KRAS. En contraste, los pacientes con afectación múltiple (hepática y extrahepática) muestran un enriquecimiento en varios hallmarks del cáncer y en la vía WNT, a expensas de mutaciones en APC, lo que podría sugerir la necesidad de tener que adaptarse a distintos órganos/microambientes. Destaca el perfil inmunológico determinado en el tumor primario, con una mayor proporción de tumores cold en pacientes con metástasis hepáticas, un fenómeno que requiere mayor investigación. |
| Resumen: |
Introduction Metastatic colorectal cancer (mCRC) follows a non-random dissemination pattern, with 20% of patients exhibiting liver-limited disease throughout its course. Early identification of this subgroup could help anticipate disease progression and tailor therapeutic strategies, significantly impacting survival and quality of life. Tumor-intrinsic factors and the tumor microenvironment play a key role in this organotropism. In this context, next generation sequencing (NGS) has generated an unprecedented volume of mutational data, creating opportunities to identify potential mutation patterns linked to metastatic behavior. It is hypothesized that patients with permanent liver-liver mCRC may have distinct intrinsic tumor characteristics compared to those with extrahepatic disease. This study aMSI to comprehensively characterize these patients from a clinicopathological, molecular, and immunological perspective. Materials and Methods A retrospective analysis was conducted on patients with unresectable mCRC treated at Hospital Vall de Hebrón between 2010 and 2019, excluding those with BRAFV600E mutations and/or microsatellite instability (MSI). The population was classified into three cohorts based on metastatic distribution patterns: cohort A, patients with permanent liver-liver disease; cohort B, patients with both hepatic and extrahepatic metastases; and cohort C, patients with extrahepatic-only disease. Clinicopathological characteristics, molecular profiles, and tumor immune contexture (VIGex) were analyzed for each cohort using data from the VHIO screening program. Additionally, the prognostic impact of metastatic distribution patterns was evaluated. Results Out of 1,263 patients analyzed, 237 were excluded due to BRAFV600E mutations and/or MSI. Among the 1,026 eligible patients, 204 (19. 9%) presented with liver-confined metastases (Cohort A), 525 (51. 2%) had both hepatic and extrahepatic involvement (Cohort B), and 297 (28. 9%) had exclusively extrahepatic disease (Cohort C). Cohort A demonstrated a significantly lower proportion of metachronous metastases (15%) compared to Cohorts B (23%) and C (59%) (p=0. 005). Additionally, rectal primary tumors were less frequent in Cohort A (15%) than in Cohorts B (24%) and C (28%) (p=0. 005). Molecular analysis revealed frequent mutations in APC, TP53, and KRAS across cohorts, with a notable lower frequency of KRAS mutations in Cohort A (43%) compared to Cohorts B and C (59% and 62%, respectively; p=0. 043). Cohort B exhibited enrichment in five cancer hallmarks: activation of invasion and metastasis, evasion of growth suppressors, resistance to cell death, sustained proliferative signaling, and replicative immortality, whereas signaling pathways and other oncogenic processes remained consistent across groups. Analysis of the primary tumor showed that Cohort C had a significantly lower prevalence of 'cold' immune phenotypes (2. 6%) compared to cohorts with hepatic involvement (19. 8%, p=0. 041). Additionally, Cohort C demonstrated superior overall survival, with a median of 32 months, compared to 22 months in Cohort A and 24 months in Cohort B (p<0. 001). Conclusions In unresectable mCRC, approximately 20% of patients present permanent liver-limited disease, characterized by a higher frequency of synchronous metastases, lower rectal involvement, and a lower prevalence of KRAS mutations. In contrast, patients with hepatic and extrahepatic disease exhibit enrichment in several cancer hallmarks and the WNT pathway, primarily driven by APC mutations, suggesting a potential need for tumor adaptation to distinct organ microenvironments. Although the observed molecular differences are statistically significant, their clinical relevance remains limited. Notably, the immune profile of the primary tumor reveals a higher proportion of cold tumors in patients with hepatic metastases, a phenomenon that warrants further investigation. |
| Nota: |
Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Medicina |
| Derechos: |
Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, sempre i quan aquestes es distribueixin sota la mateixa llicència que regula l'obra original i es reconegui l'autoria.  |
| Lengua: |
Castellà |
| Colección: |
Programa de Doctorat en Medicina |
| Documento: |
Tesi doctoral ; Text ; Versió publicada |
| Materia: |
Càncer colorrectal ;
Colorectal cancer ;
Cáncer colorectal ;
Metàstasis hepàtiques ;
Liver metastases ;
Metástasis hepáticas ;
Ciències de la Salut |
visitante ::
identificación
