| Date: |
2025 |
| Abstract: |
La hemorràgia subaracnoïdal (HSA) és un tipus d'ictus que representa una emergència mèdica amb conseqüències importants per a la salut de les persones afectades. Tot i ser menys freqüent que altres tipus d'accident cerebrovascular, el seu impacte és especialment significatiu perquè sol afectar persones joves o en edat laboral. La mortalitat després d'una HSA és elevada, i moltes de les persones que sobreviuen queden amb seqüeles neurològiques que afecten la seva autonomia i qualitat de vida. Per això, estudiar en profunditat les seves complicacions i mecanismes biològics és essencial per millorar el pronòstic. Un dels aspectes més preocupants de la HSA són les seves complicacions vasculars, tant en la fase aguda com en l'evolució a llarg termini. En el període immediat després de l'hemorràgia, complicacions com el vasoespàsme cerebral i la isquèmia cerebral tardana poden agreujar la situació del pacient. Tanmateix, també és important considerar les complicacions vasculars que apareixen mesos o fins i tot anys després de l'esdeveniment inicial. Aquests esdeveniments crònics continuen sent poc coneguts i sovint subestimats. En aquest context, l'epigenètica es presenta com una via prometedora per entendre millor per què alguns pacients desenvolupen complicacions vasculars i d'altres no. A diferència dels factors genètics fixos, els canvis epigenètics poden ser influenciats per l'entorn, l'estil de vida i altres elements externs. Tot i això, el paper específic de l'epigenètica en l'evolució de les complicacions vasculars després d'una HSA encara no està ben definit. L'objectiu d'aquesta tesi ha estat doble: d'una banda, avaluar el risc d'esdeveniments cardiovasculars a llarg termini en pacients que han patit una HSA; i de l'altra, investigar la influència de factors epigenètics, en particular la metilació de l'ADN, en l'aparició de complicacions vasculars, especialment el vasoespàsme. Per dur-ho a terme, s'ha utilitzat la cohort BASICMAR-HSA, composta per pacients diagnosticats amb HSA i inclosos al Registre BASICMAR de l'Hospital del Mar de Barcelona. En l'anàlisi clínica de 423 pacients amb HSA espontània, es va observar una taxa d'esdeveniments vasculars de l'11,11% als cinc anys, sent factors com la presència de discapacitat post-HSA o múltiples aneurismes els que s'associaven amb un major risc. Tot i que el risc d'aquests pacients és inferior al d'altres malalties vasculars, continua sent superior al de la població general. Paral·lelament, es va realitzar un estudi epigenètic amb 282 pacients, en què es van analitzar més de 850. 000 llocs de metilació al genoma. Es van identificar regions i posicions de l'ADN amb metilació diferencial associada al vasoespàsme, moltes d'elles relacionades amb gens implicats en funcions clau com la resposta immune, la inflamació, l'estrès oxidatiu i l'apoptosi (mort cel·lular programada). Un descobriment especialment rellevant va ser la hipermetilació del gen SUGCT en pacients amb vasoespàsme, cosa que podria indicar un paper rellevant d'aquest gen en l'aparició d'aquesta complicació. Aquests resultats representen un avenç en la comprensió dels mecanismes moleculars subjacents a les complicacions vasculars després d'una HSA. A més, obren la porta a futures investigacions que podrien centrar-se en aquests marcadors epigenètics com a possibles dianes terapèutiques o factors de risc per estratificar millor els pacients. En resum, aquesta tesi aporta una visió integral sobre la importància dels esdeveniments vasculars, tant aguts com crònics, en pacients amb HSA, i destaca la rellevància dels estudis epigenètics per comprendre millor aquesta malaltia. Les troballes obtingudes podrien contribuir a millorar el pronòstic i la qualitat de vida dels supervivents d'una HSA. |
| Abstract: |
La hemorragia subaracnoidea (HSA) es un tipo de ictus que representa una emergencia médica con importantes consecuencias para la salud de las personas afectadas. Aunque es menos frecuente que otros tipos de accidente cerebrovascular, su impacto es especialmente significativo porque suele presentarse en personas jóvenes o en edad laboral. La mortalidad tras una HSA es elevada, y muchas de las personas que sobreviven quedan con secuelas neurológicas que afectan su autonomía y calidad de vida. Por ello, estudiar en profundidad sus complicaciones y mecanismos biológicos es esencial para mejorar el pronóstico. Uno de los aspectos más preocupantes de la HSA son sus complicaciones vasculares, tanto en la fase aguda como en la evolución a largo plazo. En el periodo inmediato tras la hemorragia, complicaciones como el vasoespasmo cerebral y la isquemia cerebral tardía pueden deteriorar aún más la situación del paciente. Pero también es importante considerar las complicaciones vasculares que aparecen meses o incluso años después del evento inicial. Estos eventos crónicos siguen siendo poco conocidos y a menudo subestimados. En este contexto, la epigenética se presenta como una vía prometedora para entender mejor por qué algunos pacientes desarrollan complicaciones vasculares y otros no. A diferencia de los factores genéticos fijos, los cambios epigenéticos pueden ser influenciados por el entorno, el estilo de vida y otros elementos externos. Sin embargo, el papel específico de la epigenética en la evolución de las complicaciones vasculares tras una HSA aún no está bien definido. El objetivo de esta tesis fue doble: por un lado, evaluar el riesgo de eventos cardiovasculares a largo plazo en pacientes que han sufrido una HSA; y por otro, investigar la influencia de factores epigenéticos, en particular la metilación del ADN, en la aparición de complicaciones vasculares, especialmente el vasoespasmo. Para ello se utilizó la cohorte BASICMAR-HSA, compuesta por pacientes diagnosticados con HSA e incluidos en el Registro BASICMAR del Hospital del Mar de Barcelona. En el análisis clínico de 423 pacientes con HSA espontánea, se observó una tasa de eventos vasculares del 11,11% a los cinco años, siendo factores como la presencia de discapacidad tras la HSA o múltiples aneurismas los que se asociaron con un mayor riesgo. Aunque el riesgo de estos pacientes es menor que en otros contextos de enfermedad vascular, sigue siendo superior al de la población general. En paralelo, se realizó un estudio epigenético con 282 pacientes, en el que se analizaron más de 850. 000 sitios de metilación en el genoma. Se identificaron regiones y posiciones del ADN con metilación diferencial asociada al vasoespasmo, muchas de ellas relacionadas con genes implicados en funciones clave como la respuesta inmune, inflamación, estrés oxidativo y apoptosis (muerte celular programada). Un hallazgo especialmente relevante fue la hipermetilación del gen SUGCT en pacientes con vasoespasmo, lo que podría indicar un papel relevante de este gen en la aparición de esta complicación. Estos resultados representan un avance en la comprensión de los mecanismos moleculares que subyacen a las complicaciones vasculares tras una HSA. Además, abren la puerta a futuras investigaciones que podrían centrarse en estos marcadores epigenéticos como potenciales dianas terapéuticas o factores de riesgo para estratificar mejor a los pacientes. En resumen, esta tesis aporta una visión integral sobre la importancia de los eventos vasculares, tanto agudos como crónicos, en pacientes con HSA, y destaca la relevancia de los estudios epigenéticos para entender mejor esta enfermedad. Los hallazgos obtenidos podrían ayudar a mejorar el pronóstico y la calidad de vida de los supervivientes de una HSA. |
| Abstract: |
Subarachnoid hemorrhage (SAH) is a type of stroke that constitutes a medical emergency with significant consequences for the health of affected individuals. Although it is less common than other types of stroke, its impact is especially severe as it often affects young or working-age people. Mortality following SAH is high, and many survivors are left with neurological sequelae that compromise their independence and quality of life. For this reason, thoroughly understanding its complications and biological mechanisms is essential to improve patient outcomes. One of the most concerning aspects of SAH is the occurrence of vascular complications, both in the acute phase and over the long term. Immediately after the hemorrhage, complications such as cerebral vasospasm and delayed cerebral ischemia can further worsen the patient's condition. However, it is also important to consider vascular events that occur months or even years after the initial episode. These chronic events remain poorly understood and often underestimated. In this context, epigenetics emerges as a promising field to better understand why some patients develop vascular complications and others do not. Unlike fixed genetic factors, epigenetic changes can be influenced by the environment, lifestyle, and other external elements. Nevertheless, the specific role of epigenetics in the progression of vascular complications after SAH is not yet fully defined. The objective of this thesis was twofold: first, to assess the long-term risk of cardiovascular events in patients who have experienced SAH; and second, to investigate the influence of epigenetic factors-particularly DNA methylation-on the development of vascular complications, especially vasospasm. To achieve this, we used the BASICMAR-SAH cohort, consisting of patients diagnosed with SAH and included in the BASICMAR Registry at Hospital del Mar in Barcelona. In a clinical analysis of 423 patients with spontaneous SAH, a vascular event rate of 11. 11% at five years was observed, with factors such as post-SAH disability and the presence of multiple aneurysms independently associated with increased risk. While the cardiovascular risk in these patients is lower than in other vascular diseases, it remains higher than in the general population. In parallel, an epigenetic study was conducted on 282 patients, analyzing over 850,000 methylation sites across the genome. Differentially methylated regions and positions associated with vasospasm were identified, many of which were linked to genes involved in key biological processes such as immune response, inflammation, oxidative stress, and apoptosis (programmed cell death). A particularly notable finding was the hypermethylation of the SUGCT gene in patients with vasospasm, which could indicate a relevant role of this gene in the development of the complication. These results represent progress in the understanding of the molecular mechanisms underlying vascular complications following SAH. Moreover, they open the door to future research focusing on these epigenetic markers as potential therapeutic targets or risk factors to better stratify patients. In summary, this thesis provides a comprehensive overview of the importance of vascular events-both acute and long-term-in patients with SAH, and highlights the value of epigenetic studies in improving our understanding of this condition. The findings may help to improve prognosis and quality of life in SAH survivors. |
| Note: |
Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Medicina |
| Rights: |
Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, sempre i quan aquestes es distribueixin sota la mateixa llicència que regula l'obra original i es reconegui l'autoria.  |
| Language: |
Castellà |
| Series: |
Programa de Doctorat en Medicina |
| Document: |
Tesi doctoral ; Text ; Versió publicada |
| Subject: |
Hemorràgia subaracnoïdal ;
Subarachnoid hemorrhage ;
Hemorragia subaracnoidea ;
Epigenètica ;
Epigenetics ;
Epigenética ;
Ciències de la Salut |
guest ::
