| Fecha: |
2025 |
| Resumen: |
Els pèptids penetrants cel·lulars (CPPs) són seqüències curtes d'aminoàcids capaces de travessar les membranes cel·lulars sense provocar citotoxicitat significativa. Gràcies a aquesta capacitat excepcional, els CPPs han despertat un gran interès en la distribució de fàrmacs, la teràpia contra el càncer i l'enginyeria biomèdica com a possibles portadors moleculars de compostos que, altrament, serien impermeables. Tot i dècades d'investigació, els mecanismes moleculars que determinen la translocació dels CPPs a través de les bicapes lipídiques continuen sent parcialment desconeguts, ja que les seves interaccions amb les membranes depenen d'una interrelació complexa entre la seqüència del pèptid, la composició lipídica, la concentració peptídica i les condicions ambientals. En aquesta tesi, s'utilitzen simulacions de dinàmica molecular (MD) avançades per disseccionar els principis fisicoquímics fonamentals que governen les interaccions CPP-membrana. S'introdueixen dos enfocaments computacionals complementaris en aquest camp: la dinàmica molecular amb direcció adaptativa (aSMD) combinada amb la dinàmica molecular convencional (cMD), i l'electrofisiologia computacional (CompEL). El mètode aSMD + cMD permet explorar els paisatges d'energia associats a la inserció del pèptid i a la pertorbació de la membrana, mentre que CompEL permet simular potencials transmembrana per estudiar la influència dels camps elèctrics en l'orientació, la dinàmica i les vies de penetració del pèptid. Mitjançant aquests mètodes, es caracteritzen descriptors moleculars clau de l'activitat dels CPPs, com ara la disrupció de la membrana, els paràmetres d'ordre lipídic, l'orientació del pèptid i el comportament col·lectiu a concentracions creixents de pèptid. En conjunt, aquestes anàlisis revelen com els CPPs i pèptids endògens com la Dinorfina A aprofiten les pertorbacions transitòries de la membrana i els camps elèctrics locals per facilitar la translocació. Aquest treball aporta una comprensió mecanística de la remodelació de membranes induïda per pèptids i estableix marcs computacionals per al disseny racional de la pròxima generació de CPPs. |
| Resumen: |
Los péptidos penetrantes celulares (CPPs) son secuencias cortas de aminoácidos capaces de atravesar las membranas celulares sin provocar citotoxicidad significativa. Gracias a esta notable capacidad, los CPPs han despertado gran interés en la administración de fármacos, el tratamiento del cáncer y la ingeniería biomédica como posibles vectores moleculares de compuestos que, de otro modo, serían impermeables. A pesar de décadas de investigación, los mecanismos moleculares que rigen la translocación de los CPPs a través de las bicapas lipídicas siguen sin estar completamente descritos, ya que sus interacciones con las membranas dependen de una compleja interrelación entre la secuencia peptídica, la composición lipídica, la concentración del péptido y las condiciones ambientales. En esta tesis se emplean simulaciones avanzadas de dinámica molecular (MD) para diseccionar los principios fisicoquímicos fundamentales que gobiernan las interacciones CPP-membrana. Se introducen dos enfoques computacionales complementarios en este campo: la dinámica molecular dirigida adaptativa (aSMD) combinada con la dinámica molecular convencional (cMD), y la electrofisiología computacional (CompEL). El método aSMD + cMD permite explorar los paisajes energéticos asociados a la inserción del péptido y la perturbación de la membrana, mientras que CompEL posibilita la simulación de potenciales transmembrana para estudiar la influencia de los campos eléctricos en la orientación, la dinámica y las rutas de penetración del péptido. Mediante estos métodos se caracterizan descriptores moleculares clave de la actividad de los CPPs, como la disrupción de la membrana, los parámetros de orden lipídico, la orientación del péptido y el comportamiento colectivo a concentraciones crecientes de péptido. En conjunto, estos análisis revelan cómo los CPPs y péptidos endógenos como la Dinorfina A aprovechan las perturbaciones transitorias de la membrana y los campos eléctricos locales para facilitar la translocación. Este trabajo aporta una comprensión mecanística de la remodelación de membranas inducida por péptidos y establece marcos computacionales para el diseño racional de la próxima generación de CPPs. |
| Resumen: |
Cell-penetrating peptides (CPPs) are short amino acid sequences capable of traversing cellular membranes without causing significant cytotoxicity. Due to this remarkable ability, CPPs have attracted great interest in drug delivery, cancer therapy, and biomedical engineering as potential molecular carriers for otherwise impermeable compounds. Despite decades of research, the molecular mechanisms underlying CPP translocation across lipid bilayers remain only partially understood, as their interactions with membranes depend on a complex interplay of peptide sequence, lipid composition, peptide concentration, and environmental conditions. In this thesis, we employ advanced molecular dynamics (MD) simulations to dissect the fundamental physicochemical principles governing CPP-membrane interactions. Two complementary computational approaches are introduced in this field: adaptive steered molecular dynamics (aSMD) combined with conventional molecular dynamics (cMD), and computational electrophysiology (CompEL). aSMD + cMD enables the exploration of energy landscapes associated with peptide insertion and membrane perturbation, while CompEL allows the simulation of transmembrane potentials to study the influence of electric fields on peptide orientation, dynamics, and penetration pathways. Through these methods, we characterize key molecular descriptors of CPP activity, including membrane disruption, lipid order parameters, peptide orientation, and collective behaviour at increasing peptide concentrations. Together, these analyses reveal how CPPs and endogenous peptides such as Dynorphin A exploit transient membrane perturbations and local electric fields to facilitate translocation. The work provides mechanistic insights into peptide-induced membrane remodeling and establishes computational frameworks for the rational design of next-generation CPPs. |
| Resumen: |
Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Bioinformàtica. |
| Derechos: |
Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, sempre i quan aquestes es distribueixin sota la mateixa llicència que regula l'obra original i es reconegui l'autoria.  |
| Lengua: |
Anglès |
| Colección: |
Programa de Doctorat en Bioinformàtica |
| Documento: |
Tesi doctoral ; Text ; Versió publicada |
| Materia: |
Pèptids ;
Peptides ;
Péptidos ;
Dinàmica molecular ;
Molecular dynamics ;
Dinámica molecular ;
Biofísica de membrana ;
Membrane biophysics ;
Ciències de la Salut |
visitante ::
identificación
