| Data: |
2025 |
| Resum: |
Glioblastoma multiforme (GBM) és el tumor cerebral primari més agressiu en adults. El tractament clínic estàndard actual, establert el 2005, inclou la resecció quirúrgica seguida de radioteràpia i quimioteràpia amb temozolomida. Tot i així, el GBM presenta una supervivència mitjana inferior a dos anys i menys d'un 6% de supervivència als cinc anys. Aquesta situació posa de manifest la necessitat de desenvolupar agents terapèutics més efectius. Els compostos de Pt, com el cisplatí, continuen essent alguns dels agents antitumorals més potents. Tanmateix, aquests fàrmacs presenten dificultats en el GBM degut a la permeabilitat de la barrera hematoencefàlica, les toxicitats sistèmiques i la resistència. Aquesta tesi aborda el desenvolupament de fàrmacs basats en Pt que superen aquestes barreres mitjançant nanotècniques multidirigides per millorar la selectivitat i la direcció tumoral, minimitzar l'exposició sistèmica, i explotar les finestres terapèutiques locals. En aquesta línia, s'investiguen teràpies combinades i biomaterials bioinspirats com a estratègies per superar aquestes limitacions. Més específicament, la tesi se centra en quatre línies de recerca amb novetats que es detallen a continuació: Primer, nanopartícules de coordinació basades en catecol Pt(IV) (CNP) formades per polimerització oxidativa d'un monòmer profàrmac Pt(IV) (PtBC). Aquesta plataforma produeix nanopartícules tipus melanina, un abordatge "cavall de Troia" per a malalties cerebrals, amb alliberament de Pt(IV) sensible a pH i redox. Segon, NPs supramoleculars basades en squaraïna (SQ) Pt(II) que combinen quimioteràpia fotoactivada (PACT) i teràpia fotodinàmica (PDT) pròpia de les SQ. Segons els resultats experimentals, es va descartar PACT i es van observar efectes PDT en NPs supramoleculars SQ sense Pt. Tercer, es va dissenyar una NP core-shell bifuncional amb nucli de ferro òxid superparamagnètic (SPION) i closca CNP basada en zirconi amb grups 9,10-difenilantracè. La closca permet emmagatzemar oxigen singlet sota irradiació UV i alliberar-lo a demanda mitjançant hipertermia magnètica (MHT) generada pel nucli SPION. Els estudis in vitro amb el model de GBM murí GL261 mostren un efecte citotòxic cooperatiu de calor i espècies reactives d'oxigen (ROS). Les proves in vivo van demostrar que la NP core-shell és altament específica i sensible a la imatge per ressonància magnètica ponderada per relaxació transversal (T2w). De manera inesperada, la plataforma va demostrar selectivitat com a agent de contrast per a bufeta en concentracions molt baixes, lluny del GBM objectiu. En aquesta investigació es va desenvolupar una segona plataforma basada en la pròpia closca CNP que va mostrar excel·lent efecte citotòxic en el model GBM murí GL261 sota MHT. Quart, a partir del monòmer PtBC desenvolupat en el primer enfocament, es van crear membranes bioinspirades lliures de catecol-Pt(IV) (FSMs) com a pegats conformables i adhesius humits per a inserir en cavitats de resecció. Les FSM es formen per copolimerització oxidativa entre el monòmer PtBC i un co-monomer amina, donant membranes flexibles que alliberen Pt localment. La caracterització fisicoquímica, els assaigs d'alliberament controlat i la citotoxicitat in vitro contra línies GBM demostren el potencial de les FSM com a teràpia local postquirúrgica amb possibles efectes sinèrgics amb ROS. En definitiva, aquesta tesi aporta proves de concepte per a tractaments multimodals que aprofiten mecanismes complementaris (dany d'ADN, estrès oxidatiu, hipertermia i alliberament local sostingut) per augmentar la selectivitat tumoral i reduir la toxicitat sistèmica. |
| Resum: |
Glioblastoma multiforme (GBM) es el tumor cerebral primario más agresivo en adultos. El tratamiento clínico estándar actual, establecido en 2005, incluye la resección quirúrgica seguida de radioterapia y quimioterapia con temozolomida. Aun así, el GBM presenta una supervivencia media inferior a dos años y menos del 6% de supervivencia a cinco años. Esta situación destaca la necesidad de desarrollar agentes terapéuticos mejores. Los compuestos de Pt, como el cisplatino, siguen siendo algunos de los agentes anticancerígenos más potentes. Sin embargo, estos medicamentos enfrentan obstáculos en GBM debido a la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, toxicidades sistémicas y resistencia. Esta tesis desarrolla fármacos basados en Pt que abordan estas barreras explorando nanoterapias multitarget que mejoran la selectividad y el direccionamiento tumoral, minimizan la exposición sistémica y aprovechan las ventanas terapéuticas locales. En este sentido, investigamos terapias combinadas y biomateriales bioinspirados como estrategias para superar estas limitaciones. Más específicamente, la tesis se centra en cuatro líneas de investigación cuya novedad varía como se describe a continuación: Primero, nanopartículas de coordinación basadas en catecol de Pt(IV) (CNP) formadas por polimerización oxidativa de un monómero profármaco Pt(IV) (PtBC). Esta plataforma produce nanopartículas similares a la melanina, un enfoque de caballo de Troya para enfermedades cerebrales, con liberación de Pt(IV) sensible a pH y redox. Segundo, nanopartículas supramoleculares basadas en squaraína (SQ) Pt(II) que combinan quimioterapia fotoactivada (PACT) y perspectivas de terapia fotodinámica (PDT) de las SQ. Según los resultados experimentales, se descartó PACT mientras que se encontraron efectos PDT interesantes en nanopartículas supramoleculares de SQ sin Pt. Tercero, una nanopartícula bifuncional core-shell fue diseñada con un núcleo de óxido de hierro superparamagnético (SPION) y una capa CNP basada en zirconio que lleva grupos 9,10-difenilantraceno. La capa puede almacenar oxígeno singlete bajo irradiación ultravioleta y liberarlo a demanda mediante hipertermia magnética (MHT) generada por el núcleo SPION. Los estudios in vitro en el modelo murino GL261 de GBM mostraron un efecto citotóxico cooperativo de calor y especies reactivas de oxígeno (ROS). Los experimentos in vivo demostraron que la nanopartícula core-shell es altamente específica y sensible a imágenes por resonancia magnética ponderada en relajación transversal (T2w). Inesperadamente, la plataforma demostró ser un agente de contraste muy selectivo para la vejiga a concentraciones muy bajas, lejos del objetivo GBM. En esta investigación se desarrolló una segunda plataforma nanopartícula basada en la propia capa CNP que mostró un excelente efecto citotóxico en el modelo murino GL261 bajo estímulo MHT. Cuarto, basado en el monómero PtBC desarrollado en el primer enfoque, desarrollamos membranas autocontenidas bioinspiradas basadas en catecol Pt(IV) (FSM) como parches conformables, adhesivos y húmedos para la inserción en cavidades de resección. Estas FSM se forman mediante copolimerización oxidativa entre un monómero PtBC y un co-monomero amina para producir membranas maleables que liberan Pt localmente. La caracterización fisicoquímica, los ensayos de liberación controlada y la citotoxicidad in vitro contra líneas GBM demuestran el potencial de las FSM como terapia local postquirúrgica con efectos sinérgicos plausibles de ROS. En definitiva, esta tesis proporciona pruebas de concepto para estrategias de tratamiento multimodales que explotan mecanismos complementarios (daño a ADN, estrés oxidativo, hipertermia y liberación local sostenida) para aumentar la selectividad tumoral y reducir la toxicidad sistémica. |
| Resum: |
Glioblastoma multiforme (GBM) is the most aggressive primary brain tumour in adults. The current clinical standard treatment, established back in 2005, includes surgical resection followed by radiotherapy and temozolomide chemotherapy. Still, GBM presents a median survival rate of less than two years and less than 6% five-year survival. This situation underscores the need to develop better therapeutic agents. Pt compounds, like cisplatin, remain among the most potent anticancer agents. However, these drugs encounter obstacles in GBM due to blood brain barrier permeability, systemic toxicities, and resistance. This Thesis develops on Pt-based drugs that address these barriers by exploring multi-target nanotherapies that improve tumour selectivity and targeting, minimize systemic exposure, while exploiting local therapeutic windows. In these lines we investigate combination therapies, and bioinspired biomaterials as strategies to overcome these limitations. More specifically, this Thesis focuses on four research lines whose novelty varies as described next: First, Pt(IV) catechol-based coordination nanoparticles (CNP) formed by oxidative polymerization of a Pt(IV) prodrug monomer (PtBC). This platform yields melanin-like nanoparticles (NPs), a Trojan-horse approach for brain diseases, with pH and redox-sensitive Pt(IV) release. Second, squaraine (SQ)-based Pt(II) supramolecular NPs combining photoactivated chemotherapy (PACT) and photodynamic (PDT) prospects of SQs. According with the experimental results, PACT was discarded while interesting PDT effects were found on SQ supramolecular NPs without Pt. Third, a bi-functional core-shell NP was designed with a superparamagnetic iron-oxide (SPION) core and a zirconium-based CNP shell bearing 9,10-diphenylanthracene moieties. The shell is capable to store singlet oxygen under ultraviolet irradiation and release it on demand via magnetic hyperthermia (MHT) generated by the SPION core. In vitro studies on GL261 murine GBM model display a cooperative heat and reactive oxygen species (ROS) cytotoxicity effect. In vivo experiments demonstrated the core-shell NP to be highly specific and sensitive to traverse relaxation weighted (T2w) magnetic resonance imaging. Unexpectedly, the platform demonstrated as selective contrast agent for bladder at very low concentrations, far from the GBM target. On this research a second NP platform based the CNP shell itself was developed and displayed excellent cytotoxic effect on GL261 murine GBM model under MHT stimulus. Fourth, based on the PtBC monomer developed in the first approach, we developed bioinspired catechol-based Pt(IV) free-standing membranes (FSMs) as conformable, wet-adhesive patches for insertion into resection cavities. This FSMs are formed by oxidative co-polymerization between a PtBC monomer and an amine co-monomer to yield malleable membranes that release Pt locally. Physicochemical characterisation, controlled-release assays and in vitro cytotoxicity against GBM lines demonstrated the FSM's potential as a post-surgical local therapy with plausible ROS synergistic effects. All in all, this Thesis provides proof-of-concepts for multimodal treatments, exploiting complementary mechanisms (DNA damage, oxidative stress, hyperthermia and sustained local delivery) to increase tumour selectivity and reduce systemic toxicity. |
| Resum: |
Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Ciència de Materials. |
| Drets: |
Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, sempre i quan aquestes es distribueixin sota la mateixa llicència que regula l'obra original i es reconegui l'autoria.  |
| Llengua: |
Anglès |
| Document: |
Tesi doctoral ; Text ; Versió publicada |
| Matèria: |
Glioblastoma ;
ROS ;
Platí ;
Platin ;
Platino ;
Ciències Experimentals |
visitant ::
identificació
dir.
