| Data: |
2026 |
| Resum: |
La malaltia inflamatòria intestinal (MII) té el seu origen en la interacció entre factors genètics, ambientals i el microbioma intestinal, que té un rol clau en el desenvolupament de la malaltia. Les alteracions microbianes estan associades amb una disfunció del sistema immunitari, però a dia d'avui es desconeixen gran part dels mecanismes mitjançant els quals diversos microorganismes poden contribuir a la patogènesi de la MII. A més, els familiars sans de primer grau (FSPG) de pacients amb MII, que presenten major risc de desenvolupament de la malaltia, ofereixen una oportunitat única per l'estudi d'alteracions microbianes prematures. En aquesta dissertació, hem utilitzat una estratègia multi-òmica en mostres de femta per identificar nous marcadors microbians i esclarir els mecanismes subjacents en la MII. Paral·lelament, hem utilitat la metagenòmica per determinar si el risc familiar de desenvolupament de MII està associat amb configuracions microbianes compartides, específiques o intermèdies. L'anàlisi metagenòmic ha pogut identificar signatures microbianes específiques de la malaltia de Crohn (MC), incloent un panell de 20 espècies amb elevat potencial predictiu. L'anàlisi metatranscriptòmic ha revelat alteracions significatives en rutes metabòliques microbianes de fermentació en pacients amb MC, però no en pacients amb colitis ulcerosa (CU), remarcant alteracions consistents amb la disminució en els nivells de butirat, un metabòlit amb importants propietats antiinflamatòries, observades en l'anàlisi metabolòmic. L'anàlisi multi-òmic també ha descobert l'expressió de gens de factors de virulència derivats d'Escherichia coli adherent i invasiva (ECAI). Aquests resultats han revelat nous mecanismes, incloent la disminució dels nivells d'aspartat derivada d'E. coli i el seu ús del propionat, que comporta l'expressió d'ompA, un factor de virulència crític per l'adherència bacteriana i la invasió de macròfags. Notablement, aquestes alteracions a nivell de microbioma no s'han observat en CU, remarcant l'existència de mecanismes de desenvolupament diferents entre els subtipus de MII. L'anàlisi de familiars de pacients amb MII ha revelat que els FSPG presenten una diversitat alfa preservada però uns nivells intermedis de disbiosi en comparació amb controls sans externs. Els FSPG-MC compartien una sèrie d'alteracions taxonòmiques associades a la MC, incloent la disminució de Faecalibacterium prausnitzii, mentre que els FSPG-CU presenten diferències mínimes a nivell d'espècie. A nivell funcional, s'ha trobat una disbiosi pronunciada en pacients amb MC, que és pràcticament inexistent en els FSPG-MC, els perfils metabòlics dels quals són similars als controls sans. Tot i això, els FSPG-MC mostren un petit enriquiment en gens de factors de virulència que se solapen amb el dels pacients amb MC, especialment aquells relacionats amb funcions d'invasió i adherència. D'altra banda, els FSPG-CU presentaven diferències mínimes a nivell taxonòmic, funcional o de virulència, amb perfils molt similars als controls sans i amb un solapament mínim amb els pacients amb CU. En conclusió, aquest estudi ha revelat que els FSPG de pacients amb MII presenten un microbioma intestinal intermedi entre salut i malaltia, més pronunciat en MC i que engloba alteracions a nivell taxonòmic i de potencial de virulència. Aquest treball ha identificat nous marcadors microbians amb elevat potencial diagnòstic que podria ser útil en escenaris clínics complicats, tot oferint també un marc interpretatiu multi-òmic que amplia el coneixement actual dels mecanismes microbians relacionats amb la inflamació i la virulència en la MII. |
| Resum: |
La enfermedad inflamatoria intestina (EII) tiene su origen en la interacción entre factores genéticos, ambientales y el microbioma intestinal, que tiene un rol clave en el desarrollo de la enfermedad. Las alteraciones microbianas están asociadas con una disfunción del sistema inmunitario, pero hoy en día se desconocen gran parte de los mecanismos mediante los cuales varios microrganismos pueden contribuir a la patogénesis de la EII. Además, los familiares sanos de primer grado (FSPG) de pacientes con EII, que presentan mayor riesgo de desarrollo de la enfermedad, ofrecen una oportunidad única para el estudio de alteraciones microbianas prematuras. En esta disertación, hemos utilizado una estrategia multi-ómica en muestras de heces para identificar nuevos marcadores microbianos y dilucidar los mecanismos subyacentes en la EII. Paralelamente, hemos utilizado la metagenómica para determinar si el riesgo familiar de desarrollo de EII está asociado con configuraciones microbianas compartidas, específicas o intermedias. El análisis metagenómico ha sido capaz de identificar firmas microbianas específicas para la enfermedad de Crohn (EC), incluyendo un panel de 20 especies con elevado potencial predictivo. El análisis metatranscriptómico ha revelado alteraciones significativas en rutas metabólicas microbianas de fermentación en pacientes con EC, pero no en pacientes con colitis ulcerosa (CU), remarcando alteraciones consistentes con la disminución en los niveles de butirato, un metabolito con importantes propiedades antiinflamatorias, observadas en el análisis metabolómico. El análisis multi-ómico también ha descubierto la expresión de genes de factores de virulencia derivados de Escherichia coli adherente invasiva (ECAI). Estos resultados han revelado nuevos mecanismos, incluyendo la disminución de los niveles de aspartato a causa de E. coli i su uso del propionato, que lleva a la producción de ompA, un factor de virulencia crítico para la adhesión bacteriana y la consiguiente invasión de macrófagos. Notablemente, estas alteraciones a nivel de microbioma no se han observado en CU, remarcando la existencia de mecanismos de desarrollo distintos entre los subtipos de EII. El análisis de familiares de pacientes con EII ha revelado que los FSPG presentan una diversidad alfa preservada, pero unos niveles intermedios de disbiosis en comparación con controles sanos externos. Los FSPG-EC compartían una serie de alteraciones taxonómicas asociadas a la EC, incluyendo la disminución de Faecalibacterium prausnitzii, mientras que los FSPG-CU presentan diferencias mínimas a nivel de especie. A nivel funcional, se ha encontrado una pronunciada disbiosis en pacientes con EC, que es prácticamente inexistente en los FSPG-EC, los perfiles metabólicos de los cuales son similares a los controles sanos. Sin embargo, los FSPG-EC presentan un pequeño enriquecimiento en genes de factores de virulencia que se solapan con los de los pacientes con EC, especialmente aquellos relacionados con funciones de adherencia e invasión. Por otro lado, los FSPG-CU presentaban diferencias mínimas a nivel taxonómico, funcional o de virulencia, con perfiles muy similares a los controles sanos i con un solapamiento mínimo con los pacientes con CU. En conclusión, este estudio ha revelado que los FSPG de pacientes con EII presentan un microbioma intestinal intermedio entre salud y enfermedad, más pronunciado en EC y que engloba alteraciones a nivel taxonómico y de potencial de virulencia. Este trabajo ha identificado nuevos marcadores microbianos con elevado potencial diagnóstico que podría ser útil en escenarios clínicos complicados, ofreciendo también un marco interpretativo multi-ómico que amplia el conocimiento actual de los mecanismos microbianos relacionados con la inflamación y la virulencia en la EII. |
| Resum: |
Inflammatory bowel disease (IBD) arises from complex interactions between host genetics, environmental exposures, and the gut microbiome, which plays a key role in disease development. Microbial imbalances have been associated with immune dysfunction; however, the specific mechanisms by which certain microorganisms contribute to IBD pathogenesis remain unclear. Additionally, healthy first-degree relatives (HFDR) of IBD patients, who are at increased risk of disease onset, provide a unique opportunity to investigate early, preclinical microbiome alterations. In this dissertation, we employed a multi-omics approach on fecal samples to identify novel microbiome markers and elucidate mechanisms underlying IBD. In parallel, we used metagenomics to assess whether familial IBD risk is associated with shared, disease-specific, or intermediate gut microbiome configurations. Metagenomic analysis identified Crohn's disease (CD)-specific microbiome signatures, including a panel of 20 species that achieved a high diagnostic performance. Metatranscriptomic analysis revealed significant alterations in microbial fermentation pathways in CD, but not in ulcerative colitis (UC), highlighting disruptions consistent with the depletion of butyrate, a key anti-inflammatory metabolite, observed in metabolomics analysis. Integrative multi-omics analyses further uncovered active expression of virulence factor genes in CD, predominantly derived from the adherent-invasive Escherichia coli (AIEC). These findings unveiled novel mechanisms, including E. coli-mediated aspartate depletion and the utilization of propionate, which drives the expression of the ompA virulence gene, critical for bacterial adhesion and macrophage invasion. Notably, these microbiome alterations were not observed in UC, underscoring distinct mechanisms of disease development between IBD subtypes. Analysis of IBD relatives revealed that HFDR maintain preserved alpha diversity but exhibit intermediate dysbiosis relative to patients and healthy unrelated controls. CD-HFDR shared a subset of CD-associated taxonomic alterations, including depletion of Faecalibacterium prausnitzii, whereas UC-HFDR showed minimal species-level differences. Functional dysbiosis was pronounced in CD patients but largely absent in CD-HFDR, whose metabolic profiles resembled healthy controls. However, CD-HFDR displayed modest enrichment of virulence factor genes overlapping with CD, particularly those related to adherence and invasion. In contrast, UC-HFDR showed minimal species-level, functional or virulence perturbations, with profiles largely comparable to healthy controls and only subtle overlap with UC-associated features. In conclusion, our study revealed that HFDR of IBD patients harbor a transitional gut microbiome between health and disease, more pronounced in CD and encompassing both taxonomic alterations and virulence potential. This work identified promising novel microbial biomarkers with strong diagnostic potential, valuable in challenging clinical scenarios, while also offering an integrated multi-omics framework that advances understanding of microbial mechanisms driving inflammation and virulence in CD. |
| Nota: |
Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Bioinformàtica |
| Drets: |
Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, sempre i quan aquestes es distribueixin sota la mateixa llicència que regula l'obra original i es reconegui l'autoria.  |
| Llengua: |
Anglès |
| Document: |
Tesi doctoral ; Text ; Versió publicada |
| Matèria: |
Microbioma ;
Microbiome ;
Multi-òmiques ;
Multi-omics ;
Multi-ómicas ;
Ciències de la Salut |
visitant ::
identificació
dir.
