| Date: |
2026 |
| Abstract: |
La malaltia d'Alzheimer (MA) és la malaltia neurodegenerativa més comuna i s'espera que augmenti el seu impacte global en els pròxims anys. Les seves principals característiques són l'acumulació de β-amiloide (Aβ) i tau, que provoquen una degeneració neuronal progressiva responsable dels símptomes cognitius i neuropsiquiàtrics característics de la malaltia. La major part de la recerca en la MA s'ha centrat en aquests canvis, però noves troballes sobre alteracions més enllà del cervell comencen a guanyar atenció. La Aβ pot transportar-se fora del cervell per a la seva eliminació perifèrica; especialment, el fetge, el ronyó i la melsa participen en aquests processos. Aquesta tesi busca explorar la comunicació perifèria-cervell i l'impacte de factors intrínsecs (edat, sexe) i extrínsecs (aïllament social i nivell educatiu) en la demència. Per a això, es va realitzar un enfocament translacional dual. En la investigació bàsica, es va emprar el model de ratolí triple transgènic (3xTg-AD), que té tres gens humans (APPswe, PS1M196V i TauP301L) per a reproduir de manera progressiva els canvis neurològics de la malaltia i presentar dèficits cognitius i conductuals. En recerca clínica, es van utilitzar dades d'una cohort nigeriana amb alta predisposició metabòlica a la diabetis mellitus de tipus 2, condició que augmenta el risc de demència. Els ratolins 3xTg-AD, en un estadi avançat de la malaltia, 16 mesos d'edat, presentaven amiloïdosi específicament en la paret dels vasos sanguinis del fetge, en els glomèruls de ronyó i en la polpa vermella de la melsa, zones implicades en l'intercanvi de substàncies per a la seva eliminació de la sang. L'acumulació de Aβ en aquests teixits produïa una desregulació de les defenses antioxidants i un increment de l'activitat immunitària i inflamatòria. Tota aquesta alteració perifèrica es correlacionava amb els canvis amb conductuals, sent els animals amb pitjor patologia perifèrica els que pitjor es manejaven en les proves conductuals. Aquestes alteracions eren modulades per factors intrínsecs (pitjor en mascles) i extrínsecs (pitjor en aïllament social). La caracterització de l'acumulació de Aβ en el fetge de ratolins 3xTg-AD mascles va determinar que seguia una progressió temporal començant a partir dels 12 mesos d'edat del ratolí, experimentant una abrupta pujada als 16 mesos d'edat. En els resultats clínics, es va trobar una relació entre la funció renal i la funció cognitiva. Els participants amb nivells elevats d'urea o àcid úric en sang van obtenir pitjors resultats en les proves cognitives. A més, factors com el nivell educatiu van ser determinants, identificant a les dones sense educació com el principal grup en risc de deterioració cognitiva. Aquests resultats donen suport a la hipòtesi del component sistèmic de la MA i situen al model 3xTg-AD com un model vàlid per al seu estudi, especialment en relació amb el fetge, el ronyó i la melsa. A més d'assenyalar aquests òrgans com a possibles dianes perifèriques per a noves teràpies, també subratllen la importància d'integrar els factors intrínsecs i extrínsecs implicats en la malaltia per a aconseguir intervencions més eficaces i personalitzades. |
| Abstract: |
La enfermedad de Alzheimer (EA) es la enfermedad neurodegenerativa más común y se espera que aumente su impacto global en los próximos años. Sus principales características son la acumulación de β-amiloide (Aβ) y tau, que provocan una degeneración neuronal progresiva responsable de los síntomas cognitivos y neuropsiquiátricos característicos de la enfermedad. La mayor parte de la investigación en la EA se ha centrado en estos cambios, pero nuevos hallazgos sobre alteraciones más allá del cerebro están empezando a ganar atención. La Aβ puede transportarse fuera del cerebro para su eliminación periférica; especialmente, el hígado, el riñón y el bazo participan en estos procesos. Esta tesis busca explorar la comunicación periferia-cerebro y el impacto de factores intrínsecos (edad, sexo) y extrínsecos (aislamiento social y nivel educativo) en la demencia. Para ello, se realizó un enfoque traslacional dual. En la investigación básica, se empleó el modelo murino triple transgénico (3xTg-AD), que tiene tres genes humanos (APPswe, PS1M196V y TauP301L) para reproducir de manera progresiva los cambios neurológicos de la enfermedad y presentar déficits cognitivos y conductuales. En investigación clínica, se utilizaron datos de una cohorte nigeriana con alta predisposición metabólica a la diabetes mellitus de tipo 2, condición que aumenta el riesgo de demencia. Los ratones 3xTg-AD, en un estadio avanzado de la enfermedad, 16 meses de edad, presentaban amiloidosis específicamente en la pared de los vasos sanguíneos del hígado, en los glomérulos de riñón y en la pulpa roja del bazo, zonas implicadas en el intercambio de sustancias para su eliminación de la sangre. La acumulación de Aβ en estos tejidos producía una desregulación de las defensas antioxidantes y un incremento de la actividad inmunitaria e inflamatoria. Toda esta alteración periférica se correlacionaba con los cambios conductuales, siendo los animales con peor patología periférica los que peor se manejaban en las pruebas conductuales. Estas alteraciones eran moduladas por factores intrínsecos (peor en machos) y extrínsecos (peor en aislamiento social). La caracterización de la acumulación de Aβ en el hígado de ratones 3xTg-AD machos determinó que seguía una progresión temporal comenzando a partir de los 12 meses de edad del ratón, experimentando una abrupta subida a los 16 meses de edad. En los resultados clínicos, se encontró una relación entre la función renal y la función cognitiva. Los participantes con niveles elevados de urea o ácido úrico en sangre obtuvieron peores resultados en las pruebas cognitivas. Además, factores como el nivel educativo fueron determinantes, identificando a las mujeres sin educación como el principal grupo en riesgo de deterioro cognitivo. Estos resultados apoyan la hipótesis del componente sistémico de la EA y sitúan al modelo 3xTg-AD como un modelo válido para su estudio, especialmente en relación con el hígado, el riñón y el bazo. Además de señalar estos órganos como posibles dianas periféricas para nuevas terapias, también subrayan la importancia de integrar los factores intrínsecos y extrínsecos implicados en la enfermedad para lograr intervenciones más eficaces y personalizadas. |
| Abstract: |
Alzheimer's disease (AD) is the most common neurodegenerative disease, expected to increase its global impact in the coming years. The hallmarks of the disease are amyloid β and tau aggregation, causing progressive neuronal degeneration that leads to the characteristic cognitive and neuropsychiatric symptoms of the disease. Most of the AD research has been focused on these changes, but novel findings about the changes happening beyond the brain are starting to gain attention. Aβ can be transported outside the brain for its peripheral clearance; more specifically, the liver, the kidney, and the spleen have been implicated in its clearance. This thesis aims to explore the peripheral-brain communication and the impact of intrinsic (age, sex) and extrinsic (social isolation and educational levels) factors in dementia. For that purpose, we conducted a dual translational approach. In basic research, we used the triple transgenic (3xTg-AD) mouse model, which carries three human genes (APPswe, PS1M196V, and TauP301L) to express the neurological changes of the disease in a temporal progression manner and exhibits cognitive and behavioral problems. In clinical research, we used data from a Nigerian cohort with a high metabolic predisposition to type 2 diabetes mellitus, a condition that increases the risk of developing dementia. The 3xTg-AD mice, at an advanced stage of the disease, 16 months of age, showed amyloidosis specifically in the wall of hepatic blood vessels, in the glomeruli of the kidneys, and the red pulp of the spleen, zones related to substance exchange for its elimination from the blood. The accumulation of Aβ in these tissues was accompanied by dysregulation of antioxidant defenses and an increase in immune activity and inflammation. In addition, the peripheral alterations correlated with the behavioral changes, with the animals with the worst peripheral pathology being the worst in the behavioral tests. These alterations were modulated by intrinsic (worse in males) and extrinsic (worse in social isolation) factors. The temporal profiling of this characteristic hepatic amyloid accumulation in male mice determined that it started at 12 months of age, with a rapid increase from 12 months of age till 16 months of age. In the clinical research results, a relation between renal function and cognitive impairment was found. Participants with elevated levels of urea and uric acid in the blood performed poorly in the cognitive tests. Furthermore, socioeco-nomic factors, such as educational attainment, were critical, identifying uneducated women at higher risk of cognitive impairment. These results support the hypothesis of the systemic component of AD and pose the 3xTg-AD model as a fit model for its investigation, especially focusing on the liver, the kidney, and the spleen. In addition to pointing out these organs as peripheral organs targets for possible peripheral-based therapies, it also highlights the importance of integrating the intrinsic and extrinsic factors taking part in the disease to accomplish a more effective and personalized intervention. |
| Note: |
Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Bioquímica, Biologia Molecular i Biomedicina |
| Rights: |
Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra, i la creació d'obres derivades, sempre que no sigui amb finalitats comercials i que es distribueixin sota la mateixa llicència que regula l'obra original. Cal que es reconegui l'autoria de l'obra original.  |
| Language: |
Anglès |
| Document: |
Tesi doctoral ; Text ; Versió publicada |
| Subject: |
Eixos cervell-perifèria ;
Brain-peripheral axes ;
Ejes cerebro-periféria ;
Ciències de la Salut |
guest ::
