| Date: |
2026 |
| Abstract: |
Les infeccions en els pacients crítics constitueixen un repte clínic significatiu a causa de la alta vulnerabilitat d'aquesta població i la creixent incidència de microorganismes multirresistents. Tot i que els pacients crítics representen una proporció menor del total d'hospitalitzats, el seu impacte en la morbimortalitat i el consum de recursos és considerable. L'escassa innovació en agents antimicrobians subratlla la necessitat d'una gestió integral del tractament, que inclogui monitorització terapèutica, individualització de la dosi i adaptació al focus infecciós. Cal destacar que una variable sovint subestimada, però de creixent rellevància en l'aplicació clínica dels paràmetres farmacocinètics/farmacodinàmics, és la matriu biològica en què es desenvolupa la infecció. L'avaluació de l'exposició antimicrobiana ha de centrar-se en el compartiment infectat, ja que les concentracions plasmàtiques no sempre reflecteixen amb exactitud la biodisponibilitat real del fàrmac al lloc d'acció. L'objectiu principal d'aquesta tesi monogràfica consisteix a descriure les concentracions d'antibiòtics assolides al focus infecciós en pacients en estat crític, amb la finalitat d'aprofundir en la comprensió del seu comportament farmacocinètic en un context clínic caracteritzat per una elevada complexitat fisiopatològica. Aquest coneixement és fonamental per optimitzar les estratègies terapèutiques i garantir una exposició antimicrobiana adequada en aquesta població. En aquest context, es van plantejar els següents objectius secundaris: avaluar la penetració de linezolid a la cavitat pleural de pacients crítics amb sospita o infecció confirmada per bacteris Gram-positius; i descriure les concentracions intrapulmonars i plasmàtiques de colistina després de l'administració de colistimetat de sodi (CMS) nebulitzat a altes dosis en pacients crítics amb diagnòstic de pneumònia nosocomial o pneumònia associada a ventilació mecànica, amb la finalitat d'estimar l'exposició al líquid de revestiment epitelial i l'absorció sistèmica. Segons els resultats del primer estudi, des del punt de vista farmacocinètic, linezolid és una opció terapèutica en el tractament de les infeccions pleurals, atès que té una penetració adequada a la cavitat pleural. Tanmateix, la elevada variabilitat interindividual en les concentracions de linezolid al plasma i al líquid pleural pot afectar negativament l'eficàcia clínica, especialment davant microorganismes amb concentracions mínimes inhibitors (CMI) ≥ 2 mg/L, fet que subratlla la necessitat d'un control terapèutic individualitzat. Així mateix, la correlació observada entre les concentracions de linezolid al plasma i al líquid pleural suggereix que la determinació dels nivells plasmàtics podria fer-se servir com a marcador subrogat de les concentracions al líquid pleural en pacients no portadors de drenatge. El segon estudi va mostrar que l'administració de CMS per via nebulitzada a altes dosis permet assolir concentracions al líquid de revestiment epitelial molt superiors a les CMI dels microorganismes objectiu, amb una absorció sistèmica mínima, posicionant-la com una estratègia eficaç i amb un perfil de seguretat favorable. No obstant això, escenaris clínics que limitin la distribució distal de l'antibiòtic nebulitzat des de zones pròximes poden reduir significativament les concentracions intrapulmonars a les regions perifèriques del parènquima, comprometent l'exposició adequada i afectant a l'eficàcia terapèutica. |
| Abstract: |
Las infecciones en pacientes críticos constituyen un desafío clínico significativo debido a la alta vulnerabilidad de esta población y a la creciente incidencia de microorganismos multirresistentes. Aunque los pacientes críticos representan una proporción minoritaria dentro del total de hospitalizados, su impacto en morbimortalidad y consumo de recursos es considerable. La escasa innovación en agentes antimicrobianos subraya la necesidad de una gestión integral del tratamiento, que incluya monitorización terapéutica, individualización de la dosis y adaptación al foco infeccioso. Cabe destacar que una variable frecuentemente subestimada, pero de creciente relevancia en la aplicación clínica de los parámetros farmacocinéticos/farmacodinámicos, es la matriz biológica en la que se desarrolla la infección. La evaluación de la exposición antimicrobiana debe centrarse en el compartimento infectado, ya que las concentraciones plasmáticas no siempre reflejan con exactitud la biodisponibilidad real del fármaco en el sitio de acción. El objetivo principal de esta tesis monográfica consiste en describir las concentraciones de antibióticos alcanzadas en el foco infeccioso en pacientes en estado crítico, con el fin de profundizar en la comprensión de su comportamiento farmacocinético en un contexto clínico caracterizado por una elevada complejidad fisiopatológica. Este conocimiento resulta fundamental para optimizar las estrategias terapéuticas y garantizar una exposición antimicrobiana adecuada en esta población. En este contexto, se plantearon los siguientes objetivos secundarios: evaluar la penetración de linezolid en la cavidad pleural de pacientes críticos con sospecha o infección confirmada por bacterias Gram-positivas; y describir las concentraciones intrapulmonares y plasmáticas de colistina tras la administración de colistimetato de sodio (CMS) nebulizado a altas dosis en pacientes críticos con diagnóstico de neumonía nosocomial o neumonía asociada a ventilación mecánica, con el fin de estimar la exposición en el líquido de revestimiento epitelial y la absorción sistémica. Según los resultados del primer estudio, desde el punto de vista farmacocinético, linezolid es una opción terapéutica en el abordaje de infecciones pleurales, dada su adecuada penetración en la cavidad pleural. Sin embargo, la elevada variabilidad interindividual en las concentraciones de linezolid en plasma y líquido pleural puede afectar negativamente la eficacia clínica, especialmente frente a microorganismos con concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) ≥ 2 mg/L, lo que subraya la necesidad de un monitoreo terapéutico individualizado. Así mismo, la correlación observada entre las concentraciones de linezolid en plasma y líquido pleural sugiere que la determinación de los niveles plasmáticos podría usarse como marcador subrogado de las concentraciones en líquido pleural en pacientes no portadores de drenaje. El segundo estudio mostró que la administración de CMS por vía nebulizada a altas dosis permite alcanzar concentraciones en el líquido de revestimiento epitelial muy superiores a las CMI de los microorganismos diana, con una absorción sistémica mínima, posicionándola como una estrategia eficaz y con un perfil de seguridad favorable. No obstante, escenarios clínicos que limiten la distribución distal del antibiótico nebulizado desde zonas proximales pueden reducir significativamente las concentraciones intrapulmonares en las regiones periféricas del parénquima, comprometiendo la exposición adecuada y afectando la eficacia terapéutica. |
| Abstract: |
Infections in critically ill patients pose a significant clinical challenge due to the high vulnerability of this population and the growing incidence of multidrug-resistant microorganisms. Although critically ill patients represent a minority of the total hospitalized population, their impact on morbidity, mortality, and resource consumption is considerable. The limited innovation in antimicrobial agents highlights the need for comprehensive treatment management, which includes therapeutic monitoring, dose individualization, and adaptation to the infectious focus. It is important to highlight a frequently underestimated variable, but one of growing relevance in the clinical application of pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: the biological matrix in which the infection develops. The evaluation of antimicrobial exposure should focus on the infected compartment, as plasma concentrations do not always accurately reflect the drug's actual bioavailability at the site of action. The main objective of this monographic thesis is to describe the antibiotic concentrations reached at the infectious focus in critically ill patients, in order to deepen the understanding of their pharmacokinetic behavior in a clinical context characterized by high pathophysiological complexity. This knowledge is essential to optimize therapeutic strategies and ensure adequate antimicrobial exposure in this population. In this context, the following secondary objectives were set: to evaluate the penetration of linezolid into the pleural cavity of critically ill patients with suspected or confirmed infection by Gram-positive bacteria; and to describe the intrapulmonary and plasma concentrations of colistin following the administration of nebulized colistimethate sodium (CMS) at high doses in critically ill patients with a diagnosis of nosocomial pneumonia or ventilator-associated pneumonia, in order to estimate exposure in the epithelial lining fluid and systemic absorption. According to the results of the first study, from a pharmacokinetic perspective, linezolid is a therapeutic option in the management of pleural infections, given its adequate penetration into the pleural cavity. However, the high interindividual variability in linezolid concentrations in plasma and pleural fluid may negatively affect clinical efficacy, especially against microorganisms with minimum inhibitory concentrations (MICs) ≥ 2 mg/L, highlighting the need for individualized therapeutic monitoring. Additionally, the observed correlation between linezolid concentrations in plasma and pleural fluid suggests that the determination of plasma levels could be used as a surrogate marker for pleural fluid concentrations in patients without drainage. The second study showed that nebulized CMS at high doses achieves concentrations in the epithelial lining fluid well above the MICs of target microorganisms, with minimal systemic absorption, positioning it as an effective strategy with a favorable safety profile. However, clinical scenarios that limit the distal distribution of nebulized antibiotic from proximal areas may significantly reduce intrapulmonary concentrations in the peripheral regions of the parenchyma, compromising adequate exposure and affecting therapeutic efficacy. |
| Note: |
Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Medicina |
| Rights: |
Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, sempre i quan aquestes es distribueixin sota la mateixa llicència que regula l'obra original i es reconegui l'autoria.  |
| Language: |
Castellà |
| Document: |
Tesi doctoral ; Text ; Versió publicada |
| Subject: |
Pacient critic ;
Critically ill ;
Paciente crítico ;
Focus infeccios ;
Infectious focus ;
Foco infeccioso ;
Antimicrobians ;
Antimicrobials ;
Antimicrobianos ;
Ciències de la Salut ;
616.9 |
guest ::
dir.
