| Date: |
2026 |
| Abstract: |
El virus de la immunodeficiència humana (VIH) planteja reptes importants per a la salut global, afectant més de 40 milions de persones mundialment i subratllant la necessitat d'una recerca continuada i de teràpies innovadores. Malgrat que la teràpia antiretroviral (ART) suprimeix la virèmia, no erradica la infecció a causa de la persistència de reservoris virals, les característiques dels quals afavoreixen l'evasió immunitària i limiten els esforços curatius. La mida del reservori varia substancialment entre les persones amb VIH (PWH), condicionant la probabilitat d'assolir una remissió viral sostinguda. Els fenotips de control-controladors d'elit, post-tractament i post-intervenció-són especialment informatius, ja que els seus reservoris petits il·lustren el valor de limitar-ne l'establiment i el manteniment. En aquest context, les PWH amb reservoris excepcionalment baixos sota ART supressiva (LoViReTs) constitueixen un grup intermedi, però informatiu. Tanmateix, els determinants de la restricció del reservori i les seves implicacions per al control post-tractament romanen en gran part sense resoldre. La tesi aborda aquesta qüestió mitjançant la caracterització multidisciplinària dels LoViReT per identificar-ne factors associats i informar estratègies de curació. La hipòtesi central planteja que els reservoris virals excepcionalment baixos sorgeixen a través de mecanismes diferents i potencialment convergents, identificables mitjançant l'estudi dels LoViReTs. En conseqüència, es pretén identificar els factors que regeixen l'establiment i el manteniment del reservori mitjançant tres estudis complementaris que examinen factors clínics, virals i immunològics associats a reservoris reduïts. Al Capítol 1, analitzem paràmetres clínics vinculats a la mida del reservori en 892 participants que van iniciar ART al llarg de les darreres tres dècades per desenvolupar un model predictiu de baix reservori. Els LoViReTs van representar aproximadament el 20% de la cohort i van mostrar recomptes nadir més elevats de limfòcits T CD4¿, un zenit de càrrega viral més baix, una menor recuperació de limfòcits T CD4¿ i un inici precoç del tractament, especialment amb règims basats en inhibidors de la integrasa. La mida del reservori va ser notablement menor en aquells que van iniciar ART després de 2007, coincidint amb canvis en les guies terapèutiques i una millor gestió clínica. No obstant això, la capacitat predictiva del model va ser moderada (69%), deixant altres determinants per resoldre. Al Capítol 2, examinem factors genètics virals associats a la restricció del reservori. Els LoViReTs van presentar una diversitat reduïda principalment en env, un augment de la hipermutació en pol i un enriquiment de motius òptims restringits per HLA en gag, coherents amb una adaptació viral limitada i una evasió immunitària reduïda. Al Capítol 3, investiguem mecanismes immunològics i epigenètics subjacents a la persistència viral. Els reservoris baixos es van associar amb una inflamació pre-ART mediada per interferó més baixa (IFN α2a/γ, IP 10, MIG), una menor activació de limfòcits T (HLA DR), un esgotament i una proliferació limitats (TOX, Ki 67) en limfòcits T CD4¿ i una activitat citotòxica controlada (GzmB) en limfòcits T CD8¿, juntament amb la modulació de vies relacionades amb l'interferó (MX2, pIRF3). Els reservoris restringits també es van associar amb un paisatge epigenètic menys permissiu, caracteritzat per nivells reduïts d'H3K4me3 i H3K9ac, destacant el període pre-ART com una finestra clau per a la intervenció. En conjunt, els reservoris restringits en els LoViReTs semblen sorgir de la interacció entre dinàmiques clíniques primerenques, una evolució viral limitada i estats immunitaris i epigenètics específics, més que no pas d'un únic mecanisme dominant. Aquests resultats donen valor als LoViReT com a model per comprendre la biologia i la persistència del VIH, orientant estratègies cap a una remissió sostinguda sense ART i a l'erradicació viral. A més, posen en relleu prioritats per a futures investigacions dirigides a traslladar aquests coneixements a intervencions curatives efectives. |
| Abstract: |
El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) plantea un importante desafío para la salud global, afectando a más de 40 millones de personas en todo el mundo y subrayando la necesidad de una investigación continuada y de nuevos enfoques terapéuticos. Aunque la terapia antirretroviral (ART) suprime la viremia, no erradica la infección debido a la persistencia de reservorios virales, cuyas características virológicas y moleculares favorecen la evasión inmunitaria y limitan los esfuerzos curativos. El tamaño del reservorio difiere sustancialmente entre las personas con VIH (PWH), condicionando la probabilidad de alcanzar una remisión viral sostenida. Los fenotipos de control-controladores de élite, postratamiento y posintervención-son especialmente informativos, ya que sus reservorios pequeños ilustran el valor de limitar el establecimiento y mantenimiento del mismo. En este contexto, las PWH con reservorios excepcionalmente bajos en ART supresiva (LoViReTs) constituyen un grupo intermedio, pero altamente informativo. Sin embargo, los determinantes de la restricción del reservorio y sus implicaciones para el control postratamiento permanecen en gran medida sin resolver. Esta tesis aborda dicha cuestión mediante la caracterización multidisciplinar de los LoViReT para identificar factores asociados e informar estrategias de curación. La hipótesis central plantea que los reservorios virales excepcionalmente bajos surgen a través de mecanismos distintos y potencialmente convergentes, identificables mediante el estudio de los LoViReT. En consecuencia, se pretende identificar los factores que rigen el establecimiento y mantenimiento del reservorio mediante tres estudios complementarios que examinen factores clínicos, virales e inmunológicos asociados a reservorios reducidos. En el Capítulo 1, analizamos parámetros clínicos vinculados al tamaño del reservorio en 892 participantes que iniciaron ART a lo largo de las últimas tres décadas para desarrollar un modelo predictivo de bajo reservorio. Los LoViReT representaron ~20% de la cohorte y mostraron recuentos nadir más altos de linfocitos T CD4+, un cénit de carga viral más bajo, una menor recuperación de linfocitos T CD4+ y un inicio temprano del tratamiento, especialmente con regímenes basados en inhibidores de la integrasa. El tamaño del reservorio fue notablemente menor en quienes iniciaron ART después de 2007, coincidiendo con cambios en las guías terapéuticas y una mejor gestión clínica. No obstante, la capacidad predictiva del modelo fue moderada (69%), dejando otros determinantes por resolver. En el Capítulo 2, examinamos factores genéticos virales asociados a la restricción del reservorio. Los LoViReT presentaron una diversidad reducida principalmente en env, un aumento de la hipermutación en pol y un enriquecimiento de motivos óptimos restringidos por HLA en gag, coherentes con una adaptación viral limitada y una evasión inmunitaria reducida. En el Capítulo 3, investigamos mecanismos inmunológicos y epigenéticos subyacentes a la persistencia viral. Los reservorios bajos se asociaron con una inflamación pre-ART mediada por interferón más baja (IFN¿α2a/γ, IP-10, MIG), menor activación de linfocitos T (HLA-DR), agotamiento y proliferación (TOX, Ki-67) limitados en linfocitos T CD4+ y una actividad citotóxica controlada (GzmB) en linfocitos T CD8+, junto con la modulación de vías relacionadas con interferón (MX2, pIRF3). Los reservorios restringidos también se asociaron con un paisaje epigenético menos permisivo, caracterizado por niveles reducidos de H3K4me3 y H3K9ac, destacando el periodo pre-ART como una ventana clave para la intervención. En conjunto, los reservorios restringidos en los LoViReT parecen surgir de la interacción entre dinámicas clínicas tempranas, una evolución viral limitada y estados inmunitarios y epigenéticos específicos, más que de un único mecanismo dominante. Estos hallazgos respaldan el valor de los LoViReT como modelo para comprender la biología del reservorio e identificar vías que sostienen la persistencia del VIH, orientando estrategias hacia una remisión sostenida sin ART y, en última instancia, la erradicación viral. Además, ponen de relieve prioridades para futuras investigaciones dirigidas a trasladar estos conocimientos a intervenciones curativas efectivas. |
| Abstract: |
Human immunodeficiency virus (HIV) remains a major global health challenge, affecting more than 40 million people worldwide and underscoring the need for continued research and new therapeutic approaches. Although antiretroviral therapy (ART) suppresses viremia, it does not eradicate infection because long-lived viral reservoirs persist. These reservoirs possess virological and molecular features that promote persistence and immune evasion, limiting viral clearance and curative efforts. Reservoir size varies substantially among people with HIV (PWH) and strongly influences the likelihood of durable viral remission. Unique control phenotypes-elite, post-treatment, and post-intervention controllers-are particularly informative because their small reservoirs illustrate the value of limiting reservoir establishment and maintenance. In this context, PWH who develop exceptionally low viral reservoirs while on suppressive ART (LoViReTs) represent an intermediate yet highly informative group. However, the determinants of reservoir restriction-and their implications for post-treatment control-remain unclear. This thesis addresses this gap through a multidisciplinary characterization of LoViReTs to identify drivers of reservoir restriction and inform cure strategies. The central hypothesis is that exceptionally small viral reservoirs arise through distinct, potentially convergent mechanisms that can be elucidated through systematic characterization of LoViReTs. Accordingly, we aim to identify factors governing reservoir seeding and long-term maintenance through three complementary studies examining clinical, viral, and immune correlates of reservoir restriction. In Chapter 1, we analyzed clinical features associated with HIV reservoir size in 892 participants who initiated ART over the last three decades to build a model for predicting low-level reservoir status. LoViReTs comprised ~20% of the cohort and exhibited higher nadir CD4+ T-cell counts, lower zenith viral load, reduced CD4+ T-cell recovery, and earlier ART initiation-particularly with integrase inhibitor-based regimens. Reservoirs were markedly smaller in those initiating ART after 2007, coinciding with changes in treatment guidelines and improved clinical management. However, predictive accuracy for LoViReT status remained moderate (69%), leaving additional determinants unresolved. In Chapter 2, we examined viral genetic correlates of reservoir restriction. LoViReTs showed reduced viral diversity primarily in env, increased hypermutation in pol, and enrichment of optimal HLA¿restricted motifs in gag, consistent with constrained adaptation and limited immune escape. In Chapter 3, we investigated immune and epigenetic mechanisms underlying viral persistence. Smaller reservoirs were associated with lower pre¿ART interferon¿driven inflammation (IFN¿α2a/γ, IP-10, MIG), diminished T-cell activation (HLA-DR), limited exhaustion/proliferation (TOX, Ki-67) in CD4+ T-cells, and controlled cytotoxic activity (GzmB) in CD8+ T-cells, alongside modulation of interferon-related pathways (MX2, pIRF3). Restricted reservoirs also coincided with a less permissive epigenetic landscape (reduced H3K4me3 and H3K9ac), highlighting the pre-ART period as a key window for intervention. Overall, restricted HIV reservoirs in LoViReTs appear to result from interactions among early clinical dynamics, constrained viral evolution, and specific immune and epigenetic states rather than a single dominant mechanism. These findings support LoViReTs as a valuable model to dissect reservoir biology and identify pathways that sustain HIV persistence, informing strategies aimed at durable ART-free remission and, ultimately, viral eradication. They also highlight priorities for future work to translate these insights into effective curative interventions. |
| Note: |
Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Immunologia Avançada |
| Rights: |
Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, sempre i quan aquestes es distribueixin sota la mateixa llicència que regula l'obra original i es reconegui l'autoria.  |
| Language: |
Anglès |
| Document: |
Tesi doctoral ; Text ; Versió publicada |
| Subject: |
Reservori del VIH ;
HIV reservoir ;
Reservorio del VIH ;
Cura del VIH ;
HIV cure ;
VIH ;
HIV ;
Ciències de la Salut ;
616.9 |
guest ::
