| Date: |
2026 |
| Abstract: |
El neuroblastoma (NB), és una neoplàsia embrionària derivada del sistema nerviós simpàtic. NB és el tumor sòlid extracranial més freqüent en la infància, representa el 15% de mortalitat per càncer pediàtric. Malgrat els avanços terapèutics, els pacients amb neuroblastoma d'alt risc presenten una elevada taxa de recaiguda i una supervivència limitada, la qual cosa posa de manifest la necessitat d'identificar noves vulnerabilitats moleculars i desenvolupar estratègies terapèutiques més eficaces. L'amplificació de MYCN és una de les alteracions genètiques més rellevants en neuroblastoma i un dels principals determinants biològics d'agressivitat tumoral; és present en aproximadament el 20-30% de tots els casos i fins al 40-50% dels tumors d'alt risc, on s'associa amb mal pronòstic, progressió ràpida i resistència terapèutica. Aquesta amplificació dona lloc a una sobreexpresión aberrant de la proteïna MYCN, un factor de transcripció que regula proliferació, metabolisme i diferenciació cel·lular. Malgrat la seva rellevància clínica, MYCN és una diana terapèutica difícil d'abordar a causa de la seva estructura. La MAP Kinasa ERK5 exerceix un paper crucial en la proliferació i supervivència de les cèl·lules tumorals, i s'ha proposat com una nova diana antitumoral. No obstant això, el paper que juga ERK5 en la proliferació i supervivència del neuroblastoma amb amplificació de MYCN està per descriure. En aquest treball s'ha investigat si ERK5 regula l'activitat oncogénica de MYCN i si la inhibició farmacològica d'aquesta via pot constituir una aproximació terapèutica en neuroblastoma d'alt risc. Els resultats obtinguts demostren que ERK5 regula la proteostasis de MYCN en neuroblastoma amb amplificació de MYCN. La inhibició farmacològica o el silenciament gènic d'ERK5 redueixen els nivells proteics de MYCN, mentre que la sobreexpresión d'ERK5 o MEK5 incrementa els nivells. A nivell mecanístico, ERK5 fosforila a MYCN en Ser62, escurça la seva vida mitjana i incrementa la seva ubiquitinación, indicant que ERK5 contribueix a estabilitzar MYCN limitant la seva degradació proteasomal. A més, la via d'ERK5 regula la síntesi de poliamines en neuroblastoma, afavorint l'expressió d'enzims clau com ODC1 i SRM i el manteniment dels nivells intracel·lulars de putrescina i espermidina. Aquests resultats donen suport a un model en el qual ERK5 regula un eix funcional MYCN-poliamines essencial per al creixement tumoral. Des del punt de vista terapèutic, la inhibició farmacològica d'ERK5 redueix la proliferació i viabilitat de cèl·lules de neuroblastoma amb amplificació de MYCN i limita el creixement tumoral en models murinos xenoinjertados. A més, ERK5 actua com un node de resistència terapèutica enfront de quimioteràpia atès que la inhibició de la via d'ERK5 sensibilitza a les cèl·lules de neuroblastoma a topotecán i doxorubicina, Aquesta sensibilització s'associa a una acumulació de ROS i a una alteració de l'homeòstasi redox, la qual cosa identifica a ERK5 com una diana per a millorar l'eficàcia de la quimioteràpia en el neuroblastoma amb amplificació de MYCN. |
| Abstract: |
El neuroblastoma (NB), es una neoplasia embrionaria derivada del sistema nervioso simpático. NB es el tumor sólido extracraneal más frecuente en la infancia, representa el 15% de mortalidad por cáncer pediátrico. A pesar de los avances terapéuticos, los pacientes con neuroblastoma de alto riesgo presentan una elevada tasa de recaída y una supervivencia limitada, lo que pone de manifiesto la necesidad de identificar nuevas vulnerabilidades moleculares y desarrollar estrategias terapéuticas más eficaces. La amplificación de MYCN es una de las alteraciones genéticas más relevantes en neuroblastoma y uno de los principales determinantes biológicos de agresividad tumoral; está presente en aproximadamente el 20-30% de todos los casos y hasta en el 40-50% de los tumores de alto riesgo, donde se asocia con mal pronóstico, progresión rápida y resistencia terapéutica. Esta amplificación da lugar a una sobreexpresión aberrante de la proteína MYCN, un factor de transcripción que regula proliferación, metabolismo y diferenciación celular. A pesar de su relevancia clínica, MYCN es una diana terapéutica difícil de abordar debido a su estructura. La MAP Kinasa ERK5 desempeña un papel crucial en la proliferación y supervivencia de las células tumorales, y se ha propuesto como una nueva diana antitumoral. Sin embargo, el papel que juega ERK5 en la proliferación y supervivencia del neuroblastoma con amplificación de MYCN está por describir. En este trabajo se ha investigado si ERK5 regula la actividad oncogénica de MYCN y si la inhibición farmacológica de esta vía puede constituir una aproximación terapéutica en neuroblastoma de alto riesgo. Los resultados obtenidos demuestran que ERK5 regula la proteostasis de MYCN neuroblastoma con amplificación de MYCN. La inhibición farmacológica o el silenciamiento génico de ERK5 reducen los niveles proteicos de MYCN, mientras que la sobreexpresión de ERK5 o MEK5 incrementa los niveles. A nivel mecanístico, ERK5 fosforila a MYCN en Ser62, acorta su vida media e incrementa su ubiquitinación, indicando que ERK5 contribuye a estabilizar MYCN limitando su degradación proteasomal. Asimismo, la vía de ERK5 regula la síntesis de poliaminas en neuroblastoma, favoreciendo la expresión de enzimas clave como ODC1 y SRM y el mantenimiento de los niveles intracelulares de putrescina y espermidina. Estos resultados apoyan un modelo en el que ERK5 regula un eje funcional MYCN-poliaminas esencial para el crecimiento tumoral. Desde el punto de vista terapéutico, la inhibición farmacológica de ERK5 reduce la proliferación y viabilidad de células de neuroblastoma con amplificación de MYCN y limita el crecimiento tumoral en modelos murinos xenoinjertados. Además, ERK5 actúa como un nodo de resistencia terapéutica frente a quimioterapia dado que la inhibición de la vía de ERK5 sensibiliza a las células de neuroblastoma a topotecán y doxorrubicina, Esta sensibilización se asocia a una acumulación de ROS y a una alteración de la homeostasis redox, lo que identifica a ERK5 como una diana para mejorar la eficacia de la quimioterapia en el neuroblastoma con amplificación de MYCN. |
| Abstract: |
Neuroblastoma (NB) is an embryonal malignancy derived from the sympathetic nervous system. NB is the most common extracranial solid tumour of childhood, accounting for 15% of paediatric cancer-related mortality. Despite therapeutic advances, patients with high-risk neuroblastoma still show high relapse rates and limited survival, highlighting the need to identify new molecular vulnerabilities and develop more effective therapeutic strategies. MYCN amplification is one of the most relevant genetic alterations in neuroblastoma and one of the main biological determinants of tumour aggressiveness. It is present in approximately 20-30% of all cases and in up to 40-50% of high-risk tumours, where it is associated with poor prognosis, rapid disease progression and therapy resistance. This amplification leads to aberrant overexpression of the MYCN protein, a transcription factor that regulates proliferation, metabolism and cell differentiation. Despite its clinical relevance, MYCN remains a challenging therapeutic target. The MAP kinase ERK5 plays a crucial role in cancer cell proliferation and survival, and has been proposed as a novel antitumour target. However, the role of ERK5 in MYCN-amplified neuroblastoma has not been characterized. In this work, we investigated whether ERK5 regulates the oncogenic activity of MYCN and whether pharmacological inhibition of this pathway could represent a therapeutic approach for high-risk neuroblastoma. The results obtained demonstrate that ERK5 regulates MYCN proteostasis in MYCN-amplified neuroblastoma cells. Pharmacological inhibition or genetic silencing of ERK5 reduces MYCN protein levels, whereas ERK5 or MEK5 overexpression increases them. Mechanistically, ERK5 phosphorylates MYCN at Ser62, shortens its half-life and increases its ubiquitination, indicating that ERK5 contributes to MYCN stabilization by limiting its proteasomal degradation. Furthermore, the MEK5-ERK5 pathway regulates polyamine synthesis in neuroblastoma, promoting the expression of key enzymes such as ODC1 and SRM and maintaining intracellular levels of putrescine and spermidine. These results support a model in which ERK5 regulates a functional MYCN-polyamine, essential for tumour growth. From a therapeutic perspective, pharmacological inhibition of ERK5 reduces the proliferation and viability of MYCN-amplified neuroblastoma cells and limits tumour growth in murine xenograft models. Moreover, ERK5 acts as a node of therapeutic resistance to chemotherapy, as inhibition of the ERK5 pathway sensitizes neuroblastoma cells to topotecan and doxorubicin. |
| Note: |
Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Bioquímica, Biologia Molecular i Biomedicina |
| Rights: |
Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, sempre i quan aquestes es distribueixin sota la mateixa llicència que regula l'obra original i es reconegui l'autoria.  |
| Language: |
Castellà |
| Document: |
Tesi doctoral ; Text ; Versió publicada |
| Subject: |
Neuroblastoma ;
MYCN ;
ERK5 ;
Ciències de la Salut |
guest ::
