Targeting HER2-AXL heterodimerization to overcome resistance to HER2 blockade in breast cancer
Adam-Artigues, Anna (Instituto de Investigación Sanitaria INCLIVA (València, Comunitat Valenciana))
Arenas, Enrique J (Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer)
Martínez-Sabadell, Alex (Vall d'Hebron Institut d'Oncologia)
Brasó-Maristany, Fara (Hospital Clínic i Provincial de Barcelona)
Cervera Vidal, Raimundo (Instituto de Investigación Sanitaria INCLIVA (València, Comunitat Valenciana))
Tormo, Eduardo (Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer)
Hernando Davalillo, Cristina (Hospital Clínic i Provincial de Barcelona)
Martínez Martínez, María Teresa (Hospital Clínic i Provincial de Barcelona)
Carbonell Asins, Juan Antonio (Instituto de Investigación Sanitaria INCLIVA (València, Comunitat Valenciana))
Simón, Soraya (Hospital Clínic i Provincial de Barcelona)
Poveda Ferriols, Jesús Manuel (Hospital Clínic i Provincial de Barcelona)
Moragón, Santiago (Hospital Clínic i Provincial de Barcelona)
Zazo, Sandra (IIS Fundación Jiménez Díaz. Department of Pathology)
Martínez, Débora (Hospital Clínic i Provincial de Barcelona)
Rovira, Ana (Institut Hospital del Mar d'Investigacions Mèdiques)
Burgués, Octavio (Hospital Clínic i Provincial de Barcelona)
Rojo, Federico (IIS Fundación Jiménez Díaz. Department of Pathology)
Albanell Mestres, Joan (Universitat Pompeu Fabra)
Bermejo, Begoña (Hospital Clínic i Provincial de Barcelona)
Lluch, Ana (Universitat de València. Departament de Medicina)
Prat, Aleix (SOLTI Breast Cancer Research Group)
Arribas, Joaquín V (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Eroles, Pilar (Universitat de València. Departament de Fisiologia)
Cejalvo, Juan Miguel (Hospital Clínic i Provincial de Barcelona)

Data:	2022
Resum:	Anti-HER2 therapies have markedly improved prognosis of HER2-positive breast cancer. However, different mechanisms play a role in treatment resistance. Here, we identified AXL overexpression as an essential mechanism of trastuzumab resistance. AXL orchestrates epithelial-to-mesenchymal transition and heterodimerizes with HER2, leading to activation of PI3K/AKT and MAPK pathways in a ligand-independent manner. Genetic depletion and pharmacological inhibition of AXL restored trastuzumab response in vitro and in vivo. AXL inhibitor plus trastuzumab achieved complete regression in trastuzumab-resistant patient-derived xenograft models. Moreover, AXL expression in HER2-positive primary tumors was able to predict prognosis. Data from the PAMELA trial showed a change in AXL expression during neoadjuvant dual HER2 blockade, supporting its role in resistance. Therefore, our study highlights the importance of targeting AXL in combination with anti-HER2 drugs across HER2-amplified breast cancer patients with high AXL expression. Furthermore, it unveils the potential value of AXL as a druggable prognostic biomarker in HER2-positive breast cancer. AXL is a prognostic biomarker and a potential therapeutic target to restore trastuzumab response in HER2 + breast cancer.
Ajuts:	Ministerio de Economía y Competitividad AC15/00062 Ministerio de Economía y Competitividad CB16/12/00449 Instituto de Salud Carlos III PI19/01181 Instituto de Salud Carlos III PI19/01846 Instituto de Salud Carlos III PI18/01219 Ministerio de Economía y Competitividad CB16/12/00481
Drets:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, sempre que no sigui amb finalitats comercials, i sempre que es reconegui l'autoria de l'obra original.
Llengua:	Anglès
Document:	Article ; recerca ; Versió publicada
Publicat a:	Science advances, Vol. 8, Issue 20 (May 2022) , art. eabk2746, ISSN 2375-2548

DOI: 10.1126/sciadv.abk2746
PMID: 35594351

18 p, 1.6 MB

El registre apareix a les col·leccions:
Articles > Articles de recerca
Articles > Articles publicats