Microglial response promotes neurodegeneration in the Ndufs4 KO mouse model of Leigh syndrome
Aguilar Ludwig, Kevin (Universitat Autònoma de Barcelona. Institut de Neurociències)
Comes, Gemma (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Biologia Cel·lular, de Fisiologia i d'Immunologia)
Canal Capdevila, Carla (Universitat Autònoma de Barcelona. Institut de Neurociències)
Quintana Romero, Albert (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Biologia Cel·lular, de Fisiologia i d'Immunologia)
Sanz, Elisenda (Universitat Autònoma de Barcelona. Institut de Neurociències)
Hidalgo Pareja, Juan (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Biologia Cel·lular, de Fisiologia i d'Immunologia)

Fecha:	2022
Resumen:	Leigh syndrome is a mitochondrial disease characterized by neurodegeneration, neuroinflammation, and early death. Mice lacking NDUFS4, a mitochondrial complex I subunit (Ndufs4 KO mice), have been established as a good animal model for studying human pathology associated with Leigh syndrome. As the disease progresses, there is an increase in neurodegeneration and neuroinflammation, thereby leading to deteriorating neurological symptoms, including motor deficits, breathing alterations, and eventually, death of the animal. However, despite the magnitude of neuroinflammation associated with brain lesions, the role of neuroinflammatory pathways and their main cellular components have not been addressed directly as relevant players in the disease pathology. Here, we investigate the role of microglial cells, the main immune cells of the CNS, in Leigh-like syndrome pathology, by pharmacologically depleting them using the colony-stimulating factor 1 receptor antagonist PLX3397. Microglial depletion extended lifespan and delayed motor symptoms in Ndufs4 KO mice, likely by preventing neuronal loss. Next, we investigated the role of the major cytokine interleukin-6 (IL-6) in the disease progression. IL-6 deficiency partially rescued breathing abnormalities and modulated gliosis but did not extend the lifespan or rescue motor decline in Ndufs4 KO mice. The present results show that microglial accumulation is pathogenic, in a process independent of IL-6, and hints toward a contributing role of neuroinflammation in the disease of Ndufs4 KO mice and potentially in patients with Leigh syndrome.
Ayudas:	Ministerio de Educación, Cultura y Deporte FPU17/02065 Ministerio de Ciencia e Innovación RTI2018-101105-B-I00 Ministerio de Economía y Competitividad RyC-2012-11873 Ministerio de Ciencia e Innovación RYC2019-028501-I Agencia Estatal de Investigación RTI2018-101838-J-I00 European Commission 638106 Ministerio de Economía y Competitividad SAF2014-57981P Agencia Estatal de Investigación SAF2017-88108-R Agencia Estatal de Investigación PID2020-114977RB-I00 Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca 2017/SGR-323
Nota:	Altres ajuts: Fundació "la Caixa" ID 100010434; PIF UAB
Nota:	Altres ajuts: acords transformatius de la UAB
Derechos:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, i la comunicació pública de l'obra, sempre que no sigui amb finalitats comercials, i sempre que es reconegui l'autoria de l'obra original. No es permet la creació d'obres derivades.
Lengua:	Anglès
Documento:	Article ; recerca ; Versió publicada
Materia:	IL-6 ; Leigh syndrome ; Microglia ; Ndufs4 KO ; Neuroinflammation
Publicado en:	GLIA, Vol. 70, Issue 11 (November 2022) , p. 2032-2044, ISSN 1098-1136

DOI: 10.1002/glia.24234
PMID: 35770802

Article 13 p, 8.3 MB

Figures 9 p, 1.1 MB

El registro aparece en las colecciones:
Documentos de investigación > Documentos de los grupos de investigación de la UAB > Centros y grupos de investigación (producción científica) > Ciencias de la salud y biociencias > Institut de Neurociències (INc)
Artículos > Artículos de investigación
Artículos > Artículos publicados