Efecto de la doxorubicina sobre MKP-1 en el cáncer de mama humano y asociación entre la expresión de MKP-1 y la evolución de las pacientes
Rojo Todo, Federico
Serrano Figueras, S., (Sergio), dir. (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Ciències Morfològiques)
Albanell Mestres, Joan, dir. (Hospital del Mar (Barcelona, Catalunya))
Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Ciències Morfològiques

Imprint:	Bellaterra : Universitat Autònoma de Barcelona, 2013
Description:	1 recurs electrònic (190 p.)
Abstract:	Objetivos: La fosfatasa 1 de las protein-quinasas activadas por mitógenos (Mitogen-activated protein kinase (MAPK) phosphatase-1, MKP-1) regula por defosforilación la actividad de las vías de señalización de las protein-quinasas activadas por mitógenos, la quinasa regulada por señales extracelulares (extracellular signal-regulated kinase, ERK), la quinasa terminal c-Jun (c-Jun NH2-terminal kinase, JNK) y p38. MKP-1 también media en los mecanismos de quimioresistencia en cáncer de mama y se inhibe por la actividad de la doxorrubucina en modelos celulares de cáncer de mama. Este trabajo aquí presentado tiene como objetivo caracterizar los efectos de la doxorrubicina sobre MKP-1 y sobre las MAPK en cáncer de mama e investigar su relevancia como factor pronóstico en esta enfermedad. Experimental Design: Los efectos de la doxorubicin en MKP-1, la forma fosforilada (p) de ERK1/2 (p-ERK1/2), de p-JNK y de p-p38 se estudiaron en un panel de líneas celulares de cáncer de mama humano por técnicas de Western blot y en tumores humanos cultivados ex vivo por inmunohistoquímica. De forma adicional, MKP-1 se estudió en una serie de tejidos mamarios desde parénquima normal hasta carcinoma infiltrante de mama, y en una cohorte amplia de pacientes de cáncer de mama con seguimiento clínico. Results: MKP-1 se expresaba en niveles bajos en el tejido mamario normal y en la hiperplasia ductal, detectándose sobreexpresión en el carcinoma ductal in situ. MKP-1 también se sobreexpresaba en casi el 50% de los tumores mamarios. De forma similar en las líneas de cáncer de mama y en los tumores cultivados ex vivo, de forma general la doxorrubicina redujo la expresión de MKP-1 e incrementó los niveles de p-ERK1/2 y JNK. Aquellos casos, sin embargo, que sobreexpresaban MKP-1, la doxorrubicina no afectó la expresión de MKP-1 ni de las formas fosforiladas de las MAPK. Por último, la sobreexpresión de MKP-1 se reveló como un factor de mal pronóstico en los análisis uni- y multivariados para la supervivencia libre de enfermedad en las pacientes con cáncer de mama estudiadas. Conclusions: MKP-1 se sobreexpresa en la transformación maligna de la mama y se asocia a una peor supervivencia en las pacientes con cáncer de mama. Además, MKP-1 es inhibida por la doxorrubicina en esta enfermedad.
Abstract:	Purpose: Mitogen-activated protein kinase (MAPK) phosphatase-1 (MKP-1) regulates by dephosphorylation the activity of the major intracellular signaling pathways mediated by mitogen-activated protein kinase [extracellular signalregulated kinase (ERK), c-Jun NH2-terminal kinase (JNK), and p38]. MKP-1 mediates breast cancer chemoresistance and is repressible by doxorubicin in breast cancer cells. This work is aimed to characterize doxorubicin effects on MKP- 1 and phospho-MAPKs in human breast cancers and to study the clinical relevance of MKP-1 expression in this tumor. Experimental Design: Doxorubicin effects on MKP-1, phospho-ERK1/2 (p-ERK1/2), phospho-JNK (p-JNK), and phospho-p38 were assayed in a broad panel of human breast cancer cells by Western blotting and in human breast cancer were assayed ex vivo by immunohistochemistry. MKP-1 expression was also assayed in a spectrum of normal to malignant breast lesions and in a large series of breast cancer patients with clinical follow-up. Results: MKP-1 was expressed at low levels in normal breast and in usual ductal hyperplasia and at high levels in in situ carcinoma. MKP-1 was overexpressed in approximately 50% of infiltrating breast carcinomas. Similar to what was observed in breast cancer cell lines, ex vivo exposure of breast tumors to doxorubicin downregulated MKP-1, and upregulated activation of ERK1/2 and JNK, in most of studied cases. However, in a proportion of tumors overexpressing MKP-1, doxorubicin did not significantly affect MKP-1 or activation levels of MAPKs. With regard to patient outcome, MKP-1 overexpression was a significant adverse prognostic factor for relapse both by univariate and multivariate analysis. Conclusions: MKP-1 is overexpressed during the malignant transformation of the breast and independently predicts poor prognosis. Furthermore, MKP-1 is repressed by doxorubicin in human breast cancer.
Note:	Tesi doctoral - Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Ciències Morfològiques, 2012
Note:	Bibliografia
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Language:	Castellà
Document:	Tesi doctoral
Subject:	Mama ; Càncer ; Doxorubicina

Adreça alternativa: https://hdl.handle.net/10803/117477

190 p, 3.5 MB

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