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Cocaine disrupts histamine H₃ receptor modulation of dopamine D₁ receptor signaling : σ₁-D₁-H₃ receptor complexes as key targets for reducing cocaine's effects
Moreno, Estefanía (Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas)
Moreno Delgado, David (Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas)
Navarro, Gemma (Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas)
Hoffmann, Hanne (Universitat Autònoma de Barcelona. Institut de Neurociències)
Fuentes García, Silvia (Universitat Autònoma de Barcelona. Institut de Neurociències)
Rosell Vilar, Santi (Universitat Autònoma de Barcelona. Institut de Neurociències)
Gasperini, Paola (Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas)
Rodríguez Ruiz, Mar (Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas)
Medrano, Mireia (Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas)
Mallol, Josefa (Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas)
Cortés, Antoni (Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas)
Casadó, Vicent (Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas)
Lluís, Carme (Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas)
Ferré, Sergi (National Institute on Drug Abuse)
Ortiz de Pablo, Jordi (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i Biologia Molecular)
Canela, Enric (Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas)
McCormick, Peter J. (Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas)

Fecha: 2014
Resumen: The general effects of cocaine are not well understood at the molecular level. What is known is that the dopamine D₁ receptor plays an important role. Here we show that a key mechanism may be cocaine's blockade of the histamine H₃ receptor-mediated inhibition of D₁ receptor function. This blockade requires the σ₁ receptor and occurs upon cocaine binding to σ₁-D₁-H₃ receptor complexes. The cocainemediated disruption leaves an uninhibited D₁ receptor that activates Gs , freely recruits β-arrestin, increases p-ERK 1/2 levels, and induces cell death when over activated. Using in vitro assays with transfected cells and in ex vivo experiments using both rats acutely treated or self-administered with cocaine along with mice depleted of σ₁ receptor, we show that blockade of σ₁ receptor by an antagonist restores the protective H₃ receptor-mediated brake on D₁ receptor signaling and prevents the cell death from elevated D₁ receptor signaling. These findings suggest that a combination therapy of σ₁R antagonists with H₃ receptor agonists could serve to reduce some effects of cocaine.
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Lengua: Anglès.
Documento: article ; recerca ; publishedVersion
Publicado en: The Journal of neuroscience, Vol. 34 No. 10 (March 2014) , p. 3545-3558, ISSN 1529-2401

DOI: 10.1523/JNEUROSCI.4147-13.2014
PMID: 24599455


14 p, 3.3 MB

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 Registro creado el 2014-11-18, última modificación el 2019-07-20



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