Estudi de l'efecte de la curcumina en la reversió de la resistència adquirida a oxaliplatí mitjançant la inhibició de la via de senyalització de NF-kB en models cel·lulars de càncer colorectal / Vicente Ruiz de Porras Fondevila ; directors de tesi: Eva Martínez Balibrea, Albert Abad Esteve, Josep Maria Ribera Santasusana
Ruiz de Porras Fondevila, Vicente, autor
Martinez Balibrea, Eva, supervisor acadèmic
Abad, Albert, supervisor acadèmic
Ribera Santasusana, J. M. (José María), supervisor acadèmic
Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Medicina

Publicación: [Barcelona] : Universitat Autònoma de Barcelona, 2016
Descripción: 1 recurs en línia (207 pàgines)
Resumen: La resistència a oxaliplatí és un procés multifactorial i complex que afecta al desenllaç clínic dels pacients amb càncer colorectal (CRC) metastàtic tractats amb aquest fàrmac. La desregulació de la via de senyalització de NF-κB ha estat proposada com un important mecanisme implicat en aquest fenòmen. En aquest treball, hem observat que NF-κB es troba hiperactivat en models in vitro de resistència adquirida a oxaliplatí però la seva activació és atenuada mijançant l'addició de curcumina, un inhibidor no tòxic de NF-κB. El tractament concomitant d'oxaliplatí + curcumina va resultar ser més efectiu i sinèrgic en les línies cel·lulars amb resistència adquirida a oxalipatí promovent la reversió del seu fenotip resistent mitjançant la inhibició de la cascada de senyalització de NF-κB. L'anàlisi transcriptòmic va revelar la sobreexpressió de tres quimiocines regulades per NF-κB a nivell transcripcional, CXCL8, CXCL1 i CXCL2, en la línia resistent a oxaliplatí. Alhora, l'expressió d'aquestes quimiocines disminuia de manera més eficient en la línia resistent després del tractament combinat d'oxaliplatí + curcumina en comparació amb les cèl·lules sensibles a oxaliplatí. A més a més, el silenciament gènic de CXCL8 i CXCL1 es va traduir en un augment de la sensibilitat a oxaliplatí en les cèl·lules resistents mitjançant la inhibició de la via de senyalització Akt/NF-κB. Una alta expressió de CXCL1 en mostres fixades amb formol i incloses en parafina d'explants de metàstasis hepàtiques derivades de pacients amb CCR avançat es va associar amb la resposta al tractament combinat d'oxaliplatí + curcumina. En conclusió, els nostres resultats suggereixen que la combinació d'oxaliplatí + curcumina pot ser un tractament efectiu en pacients amb CCR i que l'expressió de CXCL1 podria utilitzar-se com a marcador predictiu de bona resposta a aquest tractament.
Resumen: Resistance to oxaliplatin is a complex process affecting the outcome of metastatic colorectal cancer (CRC) patients treated with this drug. De-regulation of the NF-κB signalling pathway has been proposed as an important mechanism involved in this phenomenon. In this work, we show that NF-κB was hyperactivated in in vitro models of oxaliplatin-acquired resistance but was attenuated by the addition of curcumin, a non-toxic NF-κB inhibitor. The concomitant combination of curcumin + oxaliplatin was more effective and synergistic in cell lines with acquired resistance to oxaliplatin, leading to the reversion of their resistant phenotype, through the inhibition of the NF-κB signalling cascade. Transcriptomic profiling revealed the up-regulation of three NF-κB-regulated CXC-chemokines, CXCL8, CXCL1 and CXCL2, in the resistant cells that were more efficiently down-regulated after oxaliplatin + curcumin treatment as compared to the sensitive cells. Moreover, CXCL8 and CXCL1 gene silencing made resistant cells more sensitive to oxaliplatin through the inhibition of the Akt/NF-κB pathway. High expression of CXCL1 in FFPE samples from explant cultures of CRC patients-derived liver metastases was associated with response to oxaliplatin + curcumin. In conclusion, we suggest that combination of oxaliplatin + curcumin could be an effective treatment, for which CXCL1 could be used as a predictive marker, in CRC patients.
Nota: Tesi. Doctorat. Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Medicina. 2016
Derechos: L'accés als continguts d'aquesta tesi queda condicionat a l'acceptació de les condicions d'ús establertes per la següent llicència Creative Commons Creative Commons
Lengua: Català.
Documento: Tesis i dissertacions electròniques ; doctoralThesis ; publishedVersion
Materia: Còlon ; Càncer ; Oxaliplatí ; Curcumina
ISBN: 9788449067679

Adreça alternativa: https://hdl.handle.net/10803/399823


208 p, 8.6 MB

El registro aparece en las colecciones:
Documentos de investigación > Tesis doctorales

 Registro creado el 2017-06-05, última modificación el 2019-05-16



   Favorit i Compartir