| Publicació: |
[Barcelona] : Universitat Autònoma de Barcelona, 2016 |
| Descripció: |
1 recurs en línia (207 pàgines) |
| Resum: |
La resistència a oxaliplatí és un procés multifactorial i complex que afecta al desenllaç clínic dels pacients amb càncer colorectal (CRC) metastàtic tractats amb aquest fàrmac. La desregulació de la via de senyalització de NF-κB ha estat proposada com un important mecanisme implicat en aquest fenòmen. En aquest treball, hem observat que NF-κB es troba hiperactivat en models in vitro de resistència adquirida a oxaliplatí però la seva activació és atenuada mijançant l'addició de curcumina, un inhibidor no tòxic de NF-κB. El tractament concomitant d'oxaliplatí + curcumina va resultar ser més efectiu i sinèrgic en les línies cel·lulars amb resistència adquirida a oxalipatí promovent la reversió del seu fenotip resistent mitjançant la inhibició de la cascada de senyalització de NF-κB. L'anàlisi transcriptòmic va revelar la sobreexpressió de tres quimiocines regulades per NF-κB a nivell transcripcional, CXCL8, CXCL1 i CXCL2, en la línia resistent a oxaliplatí. Alhora, l'expressió d'aquestes quimiocines disminuia de manera més eficient en la línia resistent després del tractament combinat d'oxaliplatí + curcumina en comparació amb les cèl·lules sensibles a oxaliplatí. A més a més, el silenciament gènic de CXCL8 i CXCL1 es va traduir en un augment de la sensibilitat a oxaliplatí en les cèl·lules resistents mitjançant la inhibició de la via de senyalització Akt/NF-κB. Una alta expressió de CXCL1 en mostres fixades amb formol i incloses en parafina d'explants de metàstasis hepàtiques derivades de pacients amb CCR avançat es va associar amb la resposta al tractament combinat d'oxaliplatí + curcumina. En conclusió, els nostres resultats suggereixen que la combinació d'oxaliplatí + curcumina pot ser un tractament efectiu en pacients amb CCR i que l'expressió de CXCL1 podria utilitzar-se com a marcador predictiu de bona resposta a aquest tractament. |
| Resum: |
Resistance to oxaliplatin is a complex process affecting the outcome of metastatic colorectal cancer (CRC) patients treated with this drug. De-regulation of the NF-κB signalling pathway has been proposed as an important mechanism involved in this phenomenon. In this work, we show that NF-κB was hyperactivated in in vitro models of oxaliplatin-acquired resistance but was attenuated by the addition of curcumin, a non-toxic NF-κB inhibitor. The concomitant combination of curcumin + oxaliplatin was more effective and synergistic in cell lines with acquired resistance to oxaliplatin, leading to the reversion of their resistant phenotype, through the inhibition of the NF-κB signalling cascade. Transcriptomic profiling revealed the up-regulation of three NF-κB-regulated CXC-chemokines, CXCL8, CXCL1 and CXCL2, in the resistant cells that were more efficiently down-regulated after oxaliplatin + curcumin treatment as compared to the sensitive cells. Moreover, CXCL8 and CXCL1 gene silencing made resistant cells more sensitive to oxaliplatin through the inhibition of the Akt/NF-κB pathway. High expression of CXCL1 in FFPE samples from explant cultures of CRC patients-derived liver metastases was associated with response to oxaliplatin + curcumin. In conclusion, we suggest that combination of oxaliplatin + curcumin could be an effective treatment, for which CXCL1 could be used as a predictive marker, in CRC patients. |
| Nota: |
Tesi. Doctorat. Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Medicina. 2016 |
| Drets: |
Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, i la comunicació pública de l'obra, sempre que no sigui amb finalitats comercials, i sempre que es reconegui l'autoria de l'obra original. No es permet la creació d'obres derivades.  |
| Llengua: |
Català |
| Document: |
Tesi doctoral ; Versió publicada |
| Matèria: |
Còlon ;
Càncer ;
Oxaliplatí ;
Curcumina |
| ISBN: |
9788449067679 |
visitant ::
identificació
dir.
