A POGLUT1 mutation causes a muscular dystrophy with reduced Notch signaling and satellite cell loss
Servián Morilla, Emilia (Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas)
Takeuchi, Hideyuki (The University of Georgia)
Lee, Tom V. (Baylor College of Medicine)
Clarimón, Jordi (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Mavillard, Fabiola (Universidad de Sevilla)
Area Gómez, Estela (Columbia University Medical Center)
Rivas, Eloy (Universidad de Sevilla)
Nieto González, José L. (Universidad de Sevilla)
Rivero, María C. (Universidad de Sevilla)
Cabrera-Serrano, Macarena (Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas)
Gómez Sánchez, Leonardo (Universidad de Sevilla)
Martínez López, José A. (Universidad de Sevilla)
Estrada, Beatriz (Universidad Pablo de Olavide)
Márquez, Celedonio (Universidad de Sevilla)
Morgado, Yolanda (Hospital Universitario Virgen de Valme (Sevilla, Andalusia))
Suarez-Calvet, Xavier (Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras)
Pita, Guillermo (Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas)
Bigot, Anne (Sorbonne Universités)
Gallardo, Eduard (Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras)
Fernandez-Chacon, Rafael (Universidad de Sevilla)
Hirano, Michio (Columbia University Medical Center)
Haltiwanger, Robert S. (The University of Georgia)
Jafar-Nejad, Hamed (Baylor College of Medicine)
Paradas, Carmen (Columbia University Medical Center)
Universitat Autònoma de Barcelona

Fecha:	2016
Resumen:	Skeletal muscle regeneration by muscle satellite cells is a physiological mechanism activated upon muscle damage and regulated by Notch signaling. In a family with autosomal recessive limb-girdle muscular dystrophy, we identified a missense mutation in 1 (protein O -glucosyltransferase 1), an enzyme involved in Notch posttranslational modification and function. In vitro and in vivo experiments demonstrated that the mutation reduces O -glucosyltransferase activity on Notch and impairs muscle development. Muscles from patients revealed decreased Notch signaling, dramatic reduction in satellite cell pool and a muscle-specific α-dystroglycan hypoglycosylation not present in patients' fibroblasts. Primary myoblasts from patients showed slow proliferation, facilitated differentiation, and a decreased pool of quiescent 7 + cells. A robust rescue of the myogenesis was demonstrated by increasing Notch signaling. None of these alterations were found in muscles from secondary dystroglycanopathy patients. These data suggest that a key pathomechanism for this novel form of muscular dystrophy is Notch-dependent loss of satellite cells.
Ayudas:	Instituto de Salud Carlos III PI10/02410 Instituto de Salud Carlos III PI13-01739 Instituto de Salud Carlos III BA12-00097 Instituto de Salud Carlos III FIS12/2291
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Lengua:	Anglès
Documento:	Article ; recerca ; Versió publicada
Materia:	Muscular dystrophy ; Notch ; O -glycosylation ; Satellite cell ; Development & Differentiation ; Musculoskeletal System
Publicado en:	EMBO Molecular Medicine, Vol. 8, Issue 11 (November 2016) , p. 1289-1309, ISSN 1757-4684

DOI: 10.15252/emmm.201505815
PMID: 27807076

21 p, 4.8 MB

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