Molecular alterations in metastatic breast cancer and efficacy of PI3K/AKT/mTOR inhibitors in early phase clinical trials / Ana Mafalda Antunes de Melo e Oliveira ; director: Javier Cortés Castán ; tutor: Jordi Giralt de Sagredo.
Oliveira, Ana Mafalda Antunes de Melo e, autor.
Cortés Castán, Javier, supervisor acadèmic.
Giralt López de Sagredo, Jorge Luis, supervisor acadèmic.
Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Medicina.

Publicació: [Bellaterra] : Universitat Autònoma de Barcelona, 2017.
Descripció: 1 recurs en línia (188 pàgines) : gràfics.
Resum: Antecedentes: Las alteraciones de la vía de PI3K/AKT/mTOR (PAM) son frecuentes en cáncer de mama metastásico (C10). Actualmente hay varios inhibidores de PAM en desarrollo. Posibles biomarcadores de respuesta (y resistencia) a estos fármacos y el contexto clínico en el que son más efectivos son poco conocidos. Objetivos: ·Principales: (1) Describir las alteraciones moleculares en una cohorte de pacientes con C10, con especial enfoque en las alteraciones de la vía de PAM. (2) Identificar factores predictivos de respuesta a inhibidores de PAM. ·Secundarios: (1) Describir las alteraciones accionables según el subtipo de cáncer de mama; (2) Determinar la clonalidad de las mutaciones de PIK3CA y AKT1; (3) Determinar la tasa de inclusión en ensayos clínicos matched; (4) Explorar factores predictivos de respuesta a inhibidores PI3Kα-selectivos. Métodos: Estudio retrospectivo de cohortes, con datos de ensayos clínicos prospectivos. Se identificaron pacientes con C10 y análisis molecular en material de archivo (tumor primario o metástasis) por Sequenom (detección de mutaciones en 24 oncogenes) o AmpliconSeq (>800 primers que detectan mutaciones en 61 oncogenes y supresores tumorales). La fracción de alelos mutados (FAM) se corrigió con el porcentaje de celularidad tumoral (FAM ajustado); se categorizaron las mutaciones como clonales (FAM>0. 3) y subclonales (FAM 0. 3). Eficacia de inhibidores de PAM evaluada como tasa de beneficio clínico (TBC; respuesta completa, parcial, o enfermedad estable a las 16 semanas) y tiempo hasta fallo de tratamiento (TFT; tiempo desde el inicio hasta la finalización del tratamiento por cualquier motivo). Análisis estadístico (software R v. 3. 2): pruebas no paramétricas para comparación de variables discretas (test exacto de Fisher); modelo proporcional de Cox (univariante y multivariante) para análisis de supervivencia (valores de P derivados del test de log-rank). Resultados: 327 pacientes identificadas entre enero 2010 y diciembre 2015. Alteraciones moleculares más frecuentes: mutación en TP53 (34. 2%), mutación en PIK3CA (24%), amplificación de FGFR1 (15. 8%) y desregulación de PTEN (null 10. 6%, mutación 5. 7%). Alteraciones accionables más frecuentes en tumores RH+/HER2- (61. 5%): mutación de PIK3CA (27. 9%), amplificación de FGFR1 (15%), PTEN null (9. 3%), mutación de ESR1 (8. 2%) y mutación de AKT1 (5. 5%). En tumores HER2+ (11%), mutación de PIK3CA (27. 8%), amplificación de FGFR1 (6%) y PTEN null (3. 6%). En tumores triple negativos (18%), desregulación de PTEN (null 20. 5%, mutación 16%), amplificación de FGFR1 (10%) y mutación de PIK3CA (8. 5%). Mutaciones de PIK3CA y de AKT son eventos clonales (mediana de FAM ajustada 0. 49 y 0. 83, respectivamente). Tasa de inclusión en ensayos clínicos matched: 22. 6%. Mutación de PIK3CA se asoció a mejor TBC (OR 2. 95, P=0. 008) y TFT (HR 0. 66, CI 95% 0. 45-0. 96, P=0. 031). Factores predictivos de mejor TFT (análisis multivariante): mutación de PIK3CA, ≤2 líneas de tratamiento para C10 y combinación con hormonoterapia o quimioterapia (P 0. 05 para todas las comparaciones). Clonalidad de PIK3CA no predijo beneficio de inhibidores de PAM (HR 1. 09, CI 95% 0. 48-2. 52; P=0. 828) o inhibidores PI3Kα específicos (HR 0. 57, CI 95% 0. 16-2. 01; P=0. 380). Pacientes con mutaciones de PIK3CA clonales tratadas con inhibidores PI3Kα específicos tuvieron TFT numéricamente superior respecto a PIK3CA subclonal (11. 4 vs. 5. 5 meses). Conclusiones: Las alteraciones moleculares son eventos frecuentes en esta cohorte de C10, especialmente la mutación de PIK3CA (evento clonal). Pacientes con alteraciones accionables se incluyeron en ensayos clínicos matched en mayor proporción que en otras series. Pacientes con mutaciones de PIK3CA, tratadas precozmente para C10 en ensayos con combinaciones con hormonoterapia o quimioterapia se beneficiaron más de inhibidores de PAM. La clonalidad de la mutación de PIK3CA no se correlacionó con la eficacia de inhibidores de PAM ni con la de los inhibidores de PI3Kα específicos.
Nota: Tesi. Doctorat. Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Medicina. 2017.
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Llengua: Anglès.
Document: Tesis i dissertacions electròniques. ; doctoralThesis ; publishedVersion
Matèria: Mama ; Càncer.
ISBN: 9788449071928

Adreça alternativa: https://hdl.handle.net/10803/405630


189 p, 2.6 MB

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 Registre creat el 2018-02-20, darrera modificació el 2019-03-29



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