Novel Dent disease 1 cellular models reveal biological processes underlying ClC-5 loss-of-function
Durán, Mónica (Hospital Universitari Vall d'Hebron)
Burballa, Carla (Vall d'Hebron Institut de Recerca (VHIR))
Cantero-Recasens, Gerard (Vall d'Hebron Institut de Recerca (VHIR))
Butnaru, Cristian M. (Centre de Regulació Genòmica)
Malhotra, Vivek (Centre de Regulació Genòmica)
Ariceta Iraola, Gema (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Sarró, Eduard (Vall d'Hebron Institut de Recerca (VHIR))
Meseguer Navarro, Anna (Vall d'Hebron Institut de Recerca (VHIR))
Universitat Autònoma de Barcelona

Fecha:	2021
Resumen:	Dent disease 1 (DD1) is a rare X-linked renal proximal tubulopathy characterized by low molecular weight proteinuria and variable degree of hypercalciuria, nephrocalcinosis and/or nephrolithiasis, progressing to chronic kidney disease. Although mutations in the electrogenic Cl - /H + antiporter ClC-5, which impair endocytic uptake in proximal tubule cells, cause the disease, there is poor genotype-phenotype correlation and their contribution to proximal tubule dysfunction remains unclear. To further discover the mechanisms linking ClC-5 loss-of-function to proximal tubule dysfunction, we have generated novel DD1 cellular models depleted of ClC-5 and carrying ClC-5 mutants p. (Val523del), p. (Glu527Asp) and p. (Ile524Lys) using the human proximal tubule-derived RPTEC/TERT1 cell line. Our DD1 cellular models exhibit impaired albumin endocytosis, increased substrate adhesion and decreased collective migration, correlating with a less differentiated epithelial phenotype. Despite sharing functional features, these DD1 cell models exhibit different gene expression profiles, being p. (Val523del) ClC-5 the mutation showing the largest differences. Gene set enrichment analysis pointed to kidney development, anion homeostasis, organic acid transport, extracellular matrix organization and cell-migration biological processes as the most likely involved in DD1 pathophysiology. In conclusion, our results revealed the pathways linking ClC-5 mutations with tubular dysfunction and, importantly, provide new cellular models to further study DD1 pathophysiology.
Ayudas:	Ministerio de Ciencia e Innovación SAF201459945-R Agencia Estatal de Investigación SAF201789989-R
Derechos:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, fins i tot amb finalitats comercials, sempre i quan es reconegui l'autoria de l'obra original.
Lengua:	Anglès
Documento:	Article ; recerca ; Versió publicada
Publicado en:	Human Molecular Genetics, Vol. 30 (may 2021) , p. 1413-1428, ISSN 1460-2083

DOI: 10.1093/hmg/ddab131
PMID: 33987651

16 p, 1.9 MB

El registro aparece en las colecciones:
Artículos > Artículos de investigación
Artículos > Artículos publicados