Synthesis, In Vitro Profiling, and In Vivo Evaluation of Benzohomoadamantane-Based Ureas for Visceral Pain : A New Indication for Soluble Epoxide Hydrolase Inhibitors
Codony, Sandra (Consejo Superior de Investigaciones Científicas (Espanya))
Entrena, José M. (Universidad de Granada)
Calvó-Tusell, Carla (Universitat de Girona)
Jora, Beatrice (Consejo Superior de Investigaciones Científicas (Espanya))
González-Cano, Rafael (Universidad de Granada)
Osuna, Sílvia (Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats)
Corpas, Rubén (Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer)
Morisseau, Christophe (University of California)
Pérez, Belén (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Farmacologia, de Terapèutica i de Toxicologia)
Barniol-Xicota, Marta (Katholieke Universiteit te Leuven (1970-))
Griñán-Ferré, Christian (Universitat de Barcelona)
Pérez, Concepción (Consejo Superior de Investigaciones Científicas (Espanya))
Rodríguez-Franco, María Isabel (Consejo Superior de Investigaciones Científicas (Espanya))
Martínez, Antón L. (Universidade de Santiago de Compostela)
Loza, María Isabel (Universidade de Santiago de Compostela)
Pallàs, Mercè (Universitat de Barcelona)
Verhelst, Steven H. L. (AG Chemical Proteomics)
Sanfeliu i Pujol, Coral (Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer)
Feixas, Ferran (Universitat de Girona)
Hammock, Bruce D. (University of California)
Brea, José (Universidade de Santiago de Compostela)
Cobos, Enrique J. (Universidad de Granada)
Vázquez, Santiago (Consejo Superior de Investigaciones Científicas (Espanya))

Date:	2022
Abstract:	The soluble epoxide hydrolase (sEH) has been suggested as a pharmacological target for the treatment of several diseases, including pain-related disorders. Herein, we report further medicinal chemistry around new benzohomoadamantane-based sEH inhibitors (sEHI) in order to improve the drug metabolism and pharmacokinetics properties of a previous hit. After an extensive in vitro screening cascade, molecular modeling, and in vivo pharmacokinetics studies, two candidates were evaluated in vivo in a murine model of capsaicin-induced allodynia. The two compounds showed an anti-allodynic effect in a dose-dependent manner. Moreover, the most potent compound presented robust analgesic efficacy in the cyclophosphamide-induced murine model of cystitis, a well-established model of visceral pain. Overall, these results suggest painful bladder syndrome as a new possible indication for sEHI, opening a new range of applications for them in the visceral pain field.
Grants:	Agencia Estatal de Investigación SAF2017-82771-R Agencia Estatal de Investigación RTI2018-093955-B-C21 Agencia Estatal de Investigación RTI2018-101032-J-I00 Agencia Estatal de Investigación PID2019-106285RB-C21 Agencia Estatal de Investigación PID2020-118127RB-I00 Agencia Estatal de Investigación PGC2018-102192-B-I00
Rights:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, fins i tot amb finalitats comercials, sempre i quan es reconegui l'autoria de l'obra original.
Language:	Anglès
Document:	Article ; recerca ; Versió publicada
Published in:	Journal of medicinal chemistry, Vol. 65 (october 2022) , p. 13660-13680, ISSN 1520-4804

DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c00515
PMID: 36222708

21 p, 5.7 MB

The record appears in these collections:
Articles > Research articles
Articles > Published articles