The multivalency of the glucocorticoid receptor ligand-binding domain explains its manifold physiological activities
Jimenez-Panizo, Alba (National Cancer Institute. National Institutes of Health)
Alegre-Martí, Andrea (Universitat de Barcelona. Institut de Biomedicina)
Tettey, Theophilus T. (National Cancer Institute. National Institutes of Health)
Fettweis, Gregory (National Cancer Institute. National Institutes of Health)
Abella, Montserrat (Universitat de Barcelona. Institut de Biomedicina)
Antón, Rosa (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Johnson, Thomas A. (National Cancer Institute. National Institutes of Health)
Kim, Sohyoung (National Cancer Institute. National Institutes of Health)
Schiltz, R. Louis (National Cancer Institute. National Institutes of Health)
Núñez-Barrios, Israel (Centro Andaluz de Biología del Desarrollo. Universidad Pablo de Olavide)
Font-Díaz, Joan (Universitat de Barcelona. Facultat de Biologia. Departament de Biologia Cel·lular, Fisiologia i Immunologia)
Caelles, Carme (Universitat de Barcelona. Departament de Bioquímica i Fisiologia)
Valledor, Annabel F. (Universitat de Barcelona. Facultat de Biologia. Departament de Biologia Cel·lular, Fisiologia i Immunologia)
Perez, Paloma (Instituto de Biomedicina de Valencia (IBV-CSIC))
Rojas, Ana M. (Centro Andaluz de Biología del Desarrollo. Universidad Pablo de Olavide)
Fernández-Recio, Juan (Universidad de La Rioja. Instituto de Ciencias de la Vid y del Vino)
Presman, Diego M. (IFIBYNE. UBA-CONICET. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales)
Hager, Gordon L. (National Cancer Institute. National Institutes of Health)
Fuentes-Prior, Pablo (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Estebanez-Perpiñá, Eva (Universitat de Barcelona. Institut de Biomedicina)

Fecha:	2022
Resumen:	The glucocorticoid receptor (GR) is a ubiquitously expressed transcription factor that controls metabolic and homeostatic processes essential for life. Although numerous crystal structures of the GR ligand-binding domain (GR-LBD) have been reported, the functional oligomeric state of the full-length receptor, which is essential for its transcriptional activity, remains disputed. Here we present five new crystal structures of agonist-bound GR-LBD, along with a thorough analysis of previous structural work. We identify four distinct homodimerization interfaces on the GR-LBD surface, which can associate into 20 topologically different homodimers. Biologically relevant homodimers were identified by studying a battery of GR point mutants including crosslinking assays in solution, quantitative fluorescence microscopy in living cells, and transcriptomic analyses. Our results highlight the relevance of non-canonical dimerization modes for GR, especially of contacts made by loop L1-3 residues such as Tyr545. Our work illustrates the unique flexibility of GR's LBD and suggests different dimeric conformations within cells. In addition, we unveil pathophysiologically relevant quaternary assemblies of the receptor with important implications for glucocorticoid action and drug design.
Derechos:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, sempre que no sigui amb finalitats comercials, i sempre que es reconegui l'autoria de l'obra original.
Lengua:	Anglès
Documento:	Article ; recerca ; Versió publicada
Materia:	Dimerization ; Glucocorticoids ; Ligands ; Protein Binding ; Receptors, Glucocorticoid
Publicado en:	Nucleic acids research, Vol. 50 Núm. 22 (september 2022) , p. 13063-13082, ISSN 1362-4962

DOI: 10.1093/nar/gkac1119
PMID: 36464162

20 p, 10.7 MB

El registro aparece en las colecciones:
Documentos de investigación > Documentos de los grupos de investigación de la UAB > Centros y grupos de investigación (producción científica) > Ciencias de la salud y biociencias > Institut de Recerca Sant Pau
Artículos > Artículos de investigación
Artículos > Artículos publicados