MEK and MCL-1 sequential inhibition synergize to enhance rhabdomyosarcoma treatment
Alcon, Clara (Institut de Bioenginyeria de Catalunya)
Martín, Fernando (Institut de Bioenginyeria de Catalunya)
Prada, Estela (Institut de Recerca Sant Joan de Déu)
Català-Mora, Jaume 1973- (Institut de Recerca Sant Joan de Déu)
Soriano, Aroa (Hospital Universitari Vall d'Hebron. Institut de Recerca)
Guillén, Gabriela (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Cirurgia)
Gallego, Soledad (Hospital Universitari Vall d'Hebron. Institut de Recerca)
Roma, Josep (Hospital Universitari Vall d'Hebron. Institut de Recerca)
Samitier, Josep (Universitat de Barcelona. Departament d'Enginyeria Electrònica i Biomèdica)
Villanueva, Alberto (Institut Català d'Oncologia)
Montero, Joan (Institut de Bioenginyeria de Catalunya)
Universitat Autònoma de Barcelona

Date:	2022
Abstract:	Targeted agents have emerged as promising molecules for cancer treatment, but most of them fail to achieve complete tumor regression or attain durable remissions due to tumor adaptations. We used dynamic BH3 profiling to identify targeted agents effectiveness and anti-apoptotic adaptations upon targeted treatment in rhabdomyosarcoma. We focused on studying the use of BH3 mimetics to specifically inhibit pro-survival BCL-2 family proteins, overwhelm resistance to therapy and prevent relapse. We observed that the MEK1/2 inhibitor trametinib rapidly depleted the pro-apoptotic protein NOXA, thus increasing MCL-1 availability. Indeed, we found that the MCL-1 inhibitor S63845 synergistically enhanced trametinib cytotoxicity in rhabdomyosarcoma cells in vitro and in vivo. In conclusion, our findings indicate that the combination of a BH3 mimetic targeting MCL-1 with trametinib improves efficiency on rhabdomyosarcoma by blocking tumor adaptation to treatment.
Grants:	Ministerio de Economía y Competitividad RYC-2015-18357 Agencia Estatal de Investigación RTI2018-094533-A-I00 Generalitat de Catalunya 2017SGR1079 Generalitat de Catalunya 2014SGR264 Instituto de Salud Carlos III PI19/01320
Rights:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, fins i tot amb finalitats comercials, sempre i quan es reconegui l'autoria de l'obra original.
Language:	Anglès
Document:	Article ; recerca ; Versió publicada
Subject:	Targeted therapies ; Paediatric cancer
Published in:	Cell Death Discovery, Vol. 8 (april 2022) , ISSN 2058-7716

DOI: 10.1038/s41420-022-00959-w
PMID: 35393436

12 p, 2.5 MB

The record appears in these collections:
Articles > Research articles
Articles > Published articles