Identification of Antithrombin-Modulating Genes. Role of LARGE, a Gene Encoding a Bifunctional Glycosyltransferase, in the Secretion of Proteins?
de la Morena-Barrio, María Eugenia (Universidad de Murcia)
Buil, Alfonso (Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (Barcelona, Catalunya))
Antón, Ana Isabel (Universidad de Murcia)
Martínez-Martínez, Irene (Universidad de Murcia)
Miñano, Antonia (Universidad de Murcia)
Gutiérrez-Gallego, Ricardo (Universitat Pompeu Fabra)
Navarro-Fernández, José (Universidad de Murcia)
Aguila, Sonia (Universidad de Murcia)
Souto, Juan Carlos (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Vicente, Vicente (Universidad de Murcia)
Soria Fernández, José Manuel (Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (Barcelona, Catalunya))
Corral de la Calle, Javier (Universidad de Murcia)
Universitat Autònoma de Barcelona

Fecha:	2013
Resumen:	The haemostatic relevance of antithrombin together with the low genetic variability of SERPINC1, and the high heritability of plasma levels encourage the search for modulating genes. We used a hypothesis-free approach to identify these genes, evaluating associations between plasma antithrombin and 307,984 polymorphisms in the GAIT study (352 individuals from 21 Spanish families). Despite no SNP reaching the genome wide significance threshold, we verified milder positive associations in 307 blood donors from a different cohort. This validation study suggested LARGE, a gene encoding a protein with xylosyltransferase and glucuronyltransferase activities that forms heparin-like linear polysaccharides, as a potential modulator of antithrombin based on the significant association of one SNPs, rs762057, with anti-FXa activity, particularly after adjustment for age, sex and SERPINC1 rs2227589 genotype, all factors influencing antithrombin levels (p = 0. 02). Additional results sustained this association. LARGE silencing inHepG2 and HEK-EBNA cells did not affect SERPINC1 mRNA levels but significantly reduced the secretion of antithrombin with moderate intracellular retention. Milder effects were observed on α1-antitrypsin, prothrombin and transferrin. Our study suggests LARGE as the first known modifier of plasma antithrombin, and proposes a new role for LARGE in modulating extracellular secretion of certain glycoproteins. © 2013 de la Morena-Barrio et al.
Ayudas:	Ministerio de Ciencia e Innovación SAF2009-08993 Ministerio de Ciencia e Innovación SAF2008/01859 Ministerio de Ciencia e Innovación FI09/00190 Ministerio de Sanidad y Consumo RD06/0014/0039
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Lengua:	Anglès
Documento:	Article ; recerca ; Versió publicada
Publicado en:	PloS one, Vol. 8 Núm. 5 (21 2013) , p. e64998, ISSN 1932-6203

DOI: 10.1371/journal.pone.0064998
PMID: 23705025

8 p, 1.6 MB

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