Enhancing human NK cell antitumor function by knocking out SMAD4 to counteract TGFβ and activin A suppression
Rea, Anna (Universitat Pompeu Fabra)
Santana-Hernández, Sara (Universitat Autònoma de Barcelona. Institut de Biotecnologia i de Biomedicina "Vicent Villar Palasí")
Villanueva, Javier (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Biologia Cel.lular, de Fisiologia i d'Immunologia)
Sanvicente-García, Marta (Universitat Pompeu Fabra)
Cabo, Mariona (Hospital del Mar Research Institute)
Suarez-Olmos, Jesús (Hospital del Mar Research Institute)
Quimis, Fabricio (Hospital del Mar Research Institute)
Qin, Mengjuan (Hospital del Mar Research Institute)
Llorens, Eduard (Hospital del Mar Research Institute)
Blasco-Benito, Sandra (Hospital del Mar Research Institute)
Torralba-Raga, Lamberto (Oslo University Hospital (Oslo, Noruega))
Perez, Lorena (University of Barcelona. Department of Immunology, Hospital Clínic de Barcelona)
Bhattarai, Bishan (Washington University School of Medicine. Department of Pathology and Immunology)
Alari-Pahissa, Elisenda (Hospital del Mar Research Institute)
Georgoudaki, Anna-Maria (Glycostem Therapeutics)
Balaguer, Francesc (Universitat de Barcelona)
Juan, Manel (Universitat de Barcelona)
Pardo, Julián (Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Infecciosas IIS Aragon)
Celià-Terrassa, Toni (Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer)
Rovira, Ana (Hospital del Mar (Barcelona, Catalunya))
Möker, Nina (Miltenyi Biotec B.V. & Co. KG)
Zhang, Congcong (Miltenyi Biotec B.V. & Co. KG)
Colonna, Marco (Washington University School of Medicine. Department of Pathology and Immunology)
Spanholtz, Jan (Glycostem Therapeutics)
Malmberg, Karl-Johan (Karolinska Institutet)
Montagut, Clara (Hospital del Mar (Barcelona, Catalunya))
Albanell Mestres, Joan (Hospital del Mar (Barcelona, Catalunya))
Güell, Marc (Universitat Pompeu Fabra)
López-Botet, Miguel (Hospital del Mar Research Institute)
Muntasell i Castellví, Aura 1972- (Universitat Autònoma de Barcelona. Institut de Biotecnologia i de Biomedicina "Vicent Villar Palasí")

Fecha:	2025
Resumen:	Transforming growth factor beta (TGFβ) and activin A suppress natural killer (NK) cell function and proliferation, limiting the efficacy of adoptive NK cell therapies. Inspired by the partial resistance to TGFβ of NK cells with SMAD4 haploinsufficiency, we used CRISPR-Cas9 for knockout of SMAD4 in human NK cells. Here we show that SMAD4 NK cells were resistant to TGFβ and activin A inhibition, retaining their cytotoxicity, cytokine secretion and interleukin-2/interleukin-15-driven proliferation. They showed enhanced tumor penetration and tumor growth control, both as monotherapy and in combination with tumor-targeted therapeutic antibodies. Notably, SMAD4 NK cells outperformed control NK cells treated with a TGFβ inhibitor, underscoring the benefit of maintaining SMAD4-independent TGFβ signaling. SMAD4 conferred TGFβ resistance across diverse NK cell platforms, including CD19-CAR NK cells, stem cell-derived NK cells and ADAPT-NK cells. These findings position SMAD4 knockout as a versatile and compelling strategy to enhance NK cell antitumor activity, providing a new avenue for improving NK cell-based cancer immunotherapies.
Ayudas:	Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca 2024/SGR-863 Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca 2024/PROD-00086 European Commission 765104 Agencia Estatal de Investigación CNS2023-144487 Ministerio de Economía y Competitividad CB16/12/00241 Agencia Estatal de Investigación PID2020-113963RBI00 Agencia Estatal de Investigación PID2023-147310OB-I00
Derechos:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, i la comunicació pública de l'obra, sempre que no sigui amb finalitats comercials, i sempre que es reconegui l'autoria de l'obra original. No es permet la creació d'obres derivades.
Lengua:	Anglès
Documento:	Article ; recerca ; Versió publicada
Publicado en:	Nature immunology, Vol. 26 (March 2025) , p. 582-594, ISSN 1529-2916

DOI: 10.1038/s41590-025-02103-z
PMID: 40119192

33 p, 4.6 MB

El registro aparece en las colecciones:
Documentos de investigación > Documentos de los grupos de investigación de la UAB > Centros y grupos de investigación (producción científica) > Ciencias de la salud y biociencias > Instituto de Biotecnología y de Biomedicina (IBB)
Artículos > Artículos de investigación
Artículos > Artículos publicados