| Data: |
2025 |
| Resum: |
El càncer és una de les majors causes de mort en el món i el desenvolupament de noves teràpies basades en nanotecnologia no està complint les expectatives per la pobra acumulació i ràpida eliminació de les nanopartícules, per tant, el desenvolupament de noves modalitats terapèutiques que permetin controlar i seguir externament l'evolució de la nanoterapia és necessari. En aquesta tesi es desenvolupa un mètode senzill, escalable i adaptable de fabricació de nanopartícules (~150 nm) carregades amb fàrmacs semicobertes de metall d'uns pocs nanòmetres (nanocúpules). D'una banda, s'estudia la versatilitat de la fabricació amb diferents metalls i la seva aplicació en sistemes biològics. Per exemple, les nanocúpulas de coure amb l'antibiòtic eritromicina van demostrar un comportament sinèrgic reduint la quantitat d'antibiòtic necessària unes 2. 5 vegades. En el cas de les nanocúpules d'or, carregades amb l'agent fotodinàmic (indocyanine green), es va demostrar un efecte combinatori de teràpia fototèrmica i fotodinàmica arribant a reduir el creixement del tumor en un factor 3. 5. D'altra banda, es van estudiar en profunditat les nanocúpules opto-magnètiques de ferro dissenyades per a tenir una configuració magnètica tipus vòrtex que és crucial per a mantenir una alta estabilitat col·loidal. La cúpula de ferro proporciona una magnetització forta que permet la manipulació magnètica mitjançant forces magnetoforètiques resultant en una concentració magnètica 2. 2 vegades superior que la injecció passiva en tumors de ratolí i al seu torn proporciona contrast T2 en ressonància magnètica nuclear el que permet el seguiment de les nanocúpules de manera no invasiva. A més, la semi-coberta de ferro proporciona un comportament plasmònic esmorteït, maximitzant l'absorció i reduint la dispersió, resultant en alta absorció de la llum a la regió de l'infraroig pròxim que es pot utilitzar per a produir augments locals de la temperatura destruint cèl·lules canceroses. Aquest enfocament de combinació fototèrmica amb la manipulació magnètica va demostrar ser efectiu en models xenograft de ratolí de càncer de mama requerint dosi de fàrmac entre 100-500 vegades menors. També es va explorar com a teràpia combinatòria per a càncer de cap i coll quimio-resistents amb prometedors resultats. Alternativament, les nanocúpules de ferro es van incorporar en monòcits (THP1@NDs) constituint un vehicle cel·lular capaç de: i) creuar barreres cel·lulars, ii) evadir el sistema immune i iii) ser externament controlat mitjançant llum i camps magnètics. La seva eficàcia es va demostrar en esferoides encapsulats en hidrogels biomimètics que constitueixen un model més realista amb diversos tipus cel·lulars i matriu extracelul·lar. Es va demostrar que en presència d'un gradient magnètic, els THP1@nds eren capaços de penetrar en major número i major profunditat en els hidrogels i juntament amb l'actuació fototèrmica es va aconseguir una reducció de la viabilitat del 50% respecte al control i a l'ús del fàrmac lliure induint preferencialment l'apoptosi. Finalment, es va proposar l'ús de macròfags diferenciats de monòcits per a modular el seu comportament cap a un fenotip pro-inflamatori per a influenciar el microentorn tumoral com a estratègia antitumoral. Els resultats preliminars van indicar la possibilitat de l'activació i repolarització dels macròfags primaris d'origen humà mitjançant nanocúpules de Fe sense càrrega o carregades amb el fàrmac imiquimod, un modificador de la resposta immune. En conclusió, aquesta tesi ha permès el desenvolupament de noves nano-cúpules opto-magnètiques carregades de fàrmacs pel desenvolupament de noves teràpies combinant llum, camps magnètics i vehicles cel·lulars, amb gran potencial en nanomedicina. |
| Resum: |
El cáncer es una de las mayores causas de muerte en el mundo y el desarrollo de nuevas terapias basadas en nanotecnología no está cumpliendo las expectativas por la pobre acumulación y rápida eliminación de las nanopartículas, por lo tanto, el desarrollo de nuevas modalidades terapéuticas que permitan controlar y seguir externamente la evolución de la nanoterapia es necesario. En esta tesis se desarrolla un método sencillo, escalable y adaptable de fabricación de nanopartículas (~150 nm) cargadas con fármacos semicubiertas de metal de unos pocos nanómetros (nanocúpulas). Por un lado, se estudia la versatilidad de la fabricación con diferentes metales y su aplicación en sistemas biológicos. Por ejemplo, las nanocúpulas de cobre con el antibiótico eritromicina demostraron un comportamiento sinérgico reduciendo la cantidad de antibiótico necesaria unas 2. 5 veces. En el caso de las nanocúpulas de oro, cargadas con el agente fotodinámico (indocyanine green), se demostró un efecto combinatorio de terapia fototérmica y fotodínamica llegando a reducir el crecimiento del tumor en un factor 3. 5. Por otro lado, se estudiaron en profundidad las nanocúpulas opto-magnéticas de hierro diseñadas para tener una configuración magnética tipo vórtex que es crucial para mantener una alta estabilidad coloidal. La cúpula de hierro proporciona una magnetización fuerte que permite la manipulación magnética mediante fuerzas magnetoforéticas resultando en una concentración magnética 2. 2 veces superior que la inyección pasiva en tumores de ratón y a su vez proporciona contraste T2 en resonancia magnética nuclear lo que permite el seguimiento de las nanocúpulas de manera no invasiva. Además, la semi-cubierta de hierro proporciona un comportamiento plasmónico amortiguado, maximizando la absorción y reduciendo la dispersión, resultando en alta absorción de la luz en la región del infrarrojo cercano que se puede utilizar para producir aumentos locales de la temperatura destruyendo células cancerosas. Este enfoque de combinación fototérmica con la manipulación magnética demostró ser efectivo en modelos xenograft de ratón de cáncer de mama requiriendo dosis de fármaco entre 100-500 veces menores. También se exploró como terapia combinatoria para cáncer de cabeza y cuello quimio-resistentes con prometedores resultados. Alternativamente, las nanocúpulas de hierro se incorporaron en monocitos (THP1@NDs) constituyendo un vehículo celular capaz de: i) cruzar barreras celulares, ii) evadir el sistema inmune y iii) ser externamente controlado mediante luz y campos magnéticos. Su eficacia se demostró en esferoides encapsulados en hidrogeles biomiméticos que constituyen un modelo más realista con varios tipos celulares y matriz extracelular. Se demostró que en presencia un gradiente magnético, los THP1@NDs eran capaces de penetrar en mayor número y mayor profundidad en los hidrogeles y junto con la actuación fototérmica se consiguió una reducción de la viabilidad del 50% respecto al control y al uso del fármaco libre induciendo preferencialmente la apoptosis. Por último, se propone el uso de macrófagos diferenciados de monocitos para modular su comportamiento hacia un fenotipo pro-inflamatorio para influenciar el microentorno tumoral como estrategia antitumoral. Los resultados preliminares indicaron la posibilidad de la activación y repolarización de los macrófagos primarios de origen humano mediante nanocúpulas de Fe sin carga o cargadas con el fármaco imiquimod, un modificador de la respuesta inmune. En conclusión, esta tesis ha permitido el desarrollo de nuevas nanocúpulas opto-magnéticas cargadas de fármacos para el desarrollo de nuevas terapias combinando luz, campos magnéticos y vehículos celulares, con gran potencial en nanomedicina. |
| Resum: |
Cancer is one of the leading causes of death worldwide, and the development of new nanotechnology-based therapies is not meeting expectations due to the poor accumulation and rapid elimination of nanoparticles. Therefore, the development of new therapeutic modalities that allow for external control and monitoring of the evolution of nanotherapies is necessary. In this thesis, a simple, scalable, and adaptable method for manufacturing drug-loaded nanoparticles (~150 nm) partially covered with a few nanometers of metal (nanodomes) was developed. Firstly, the versatility of the manufacturing strategy with different metals and their application in different biological systems was demonstrated. For example, copper nanodomes with the antibiotic erythromycin showed a synergistic behaviour, reducing the required amount of antibiotic by 2. 5-fold. In the case of gold nanodomes loaded with the photodynamic agent (indocyanine green), a combinatory effect of photothermal and photodynamic therapy was demonstrated, reducing tumour growth by a factor of 3. 5. On the other hand, opto-magnetic iron nanodomes, designed to have a vortex magnetic configuration, which was crucial for maintaining high colloidal stability, were studied in depth for nanomedical applications. The iron cap provided strong magnetization, allowing strong magnetic manipulation through magnetophoretic forces, resulting in a magnetic concentration that was 2. 2-fold higher than the passive injection in mouse tumours. The metal iron cap also provided intense T2 contrast in nuclear magnetic resonance imaging, allowing non-invasive tracking of the nanodomes. Additionally, the iron semi-cover exhibited a highly damped plasmonic behaviour, maximising the light absorption and reducing the scattering. This combination resulted in high photothermal efficiency in the near-infrared region, which could be applied to produce local mild hyperthermia to boost the drug effects and kill cancer cells. This approach, combining photothermal with magnetic manipulation, was demonstrated to be highly effective in xenograft mouse models of breast cancer, requiring drug doses 100-500 times lower than the free drug paclitaxel. A combinatory therapy for chemo-resistant head and neck cancer was also explored, showing promising results. Alternatively, to enhance even further the therapeutic efficacy, iron nanodomes loaded with docetaxel were incorporated into monocytes (THP1@NDs), as a cellular vehicle capable of: i) crossing cellular barriers, ii) evading the immune system, and iii) being externally controlled by light and magnetic fields. The therapeutic efficacy was demonstrated in a realistic 3D bioprinted cancer model, featuring an endothelial barrier, cancer spheroids, stromal cells and extracellular matrix. It was shown that, in the presence of a magnetic gradient, the THP1@NDs showed much deeper penetration into the bioprinted matrix. Exploiting the synergistic photothermal action, a 50% reduction in viability was achieved compared to the control, preferentially inducing apoptosis, whereas the free drug did not generate any therapeutic effect. Finally, cellular vehicles based on macrophages with pro-inflammatory phenotype differentiated from monocytes were proposed to modulate the immune response in the tumour microenvironment, as a strategy to eliminate it. Preliminary results indicated both activation and repolarization of primary human macrophages by both the nanodomes and nanodomes loaded with the drug imiquimod, an immune response modulator. In conclusion, this thesis has enabled the development of novel drug-loaded optomagnetic nanodomes for the development of new therapies combining light, magnetic fields, and cellular vehicles, with promising nanomedicine potential. |
| Nota: |
Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Ciència de Materials |
| Drets: |
Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, sempre i quan aquestes es distribueixin sota la mateixa llicència que regula l'obra original i es reconegui l'autoria.  |
| Llengua: |
Anglès |
| Document: |
Tesi doctoral ; Text ; Versió publicada |
| Matèria: |
Nanoterapies ;
Nanotherapies ;
Nanoterapias ;
Fototèrmia ;
Photothermal ;
Fototermia ;
Concentració magnètica ;
Magnetic targeting ;
Concentración magnética ;
Ciències Experimentals |
visitant ::
identificació
dir.
