The SOX11:SMARCA4 complex is a driver of oncogenic transcriptional programs in mantle cell lymphoma
Bolòs, Anna de (Universitat de Barcelona)
Carreras-Caballé, María (Universitat de Barcelona)
Sureda-Gómez, Marta (Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer)
Rodríguez, Marta-Leonor (Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer)
Charalampopoulou, Stella (Universitat de Barcelona)
Albero, Robert (Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer)
Maiques-Diaz, Alba (Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer)
Playa-Albinyana, Heribert (Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer)
Clot, Guillem (Universitat de Barcelona)
López, Cristina (Hospital Clínic i Provincial de Barcelona)
Colomer, Dolors (Hospital Clínic i Provincial de Barcelona)
Martin-Subero, José I. (Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats)
Campo, Elías (Hospital Clínic i Provincial de Barcelona)
Reverter i Cendrós, David (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Villanueva, Josep (Vall d'Hebron Institut d'Oncologia)
Amador, Virginia (Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer)

Date:	2025
Abstract:	Mantle cell lymphoma (MCL) is considered one of the most aggressive B-cell lymphoid neoplasms. The transcription factor SOX11 is aberrantly expressed in conventional aggressive MCL, while it is not or weakly expressed in the leukemic non-nodal MCL subtype with a predominantly indolent clinical evolution. SOX11 is a key driver of MCL through the regulation of several oncogenic mechanisms, suggesting that it may be interacting with different protein complexes to exert its multiple actions. Using proteomic strategies, we characterized the SOX11-interactome and validated its physical interaction with SMARCA4, the catalytic subunit of the SWI/SNF chromatin-remodeling complex. SMARCA4 expression is directly regulated by SOX11, and its upregulation significantly associates with worse outcomes of patients. Integration of global DNA-binding and transcriptomic profiles revealed that SOX11 and SMARCA4 share binding sites enriched in open chromatin and active promoters and regulate common key oncogenic pathways crucial for MCL progression and aggressiveness. The SMARCA4-specific PROTAC-degrader AU-15330 significantly reduced SOX11 binding to specific regulatory regions and diminished the activation of BCR-, NIK-, and BCL2-signaling pathways. Moreover, SMARCA4 degradation significantly reduced proliferation and induced apoptosis of SOX11-positive MCL cells, highlighting AU-15330 as a promising therapeutic approach for patients who may relapse from current target therapies in MCL. (Figure presented. ).
Grants:	Agencia Estatal de Investigación PID2021-123054OB-I00 Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca 2021/SGR-01293 Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca 2021/SGR-01172 Fundació la Marató de TV3 201901-30 Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca FI2024 Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca FI2018 Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca FI-100266
Rights:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, i la comunicació pública de l'obra, sempre que no sigui amb finalitats comercials, i sempre que es reconegui l'autoria de l'obra original. No es permet la creació d'obres derivades.
Language:	Anglès
Document:	Article ; recerca ; Versió publicada
Subject:	Cell Line, Tumor ; Cell Proliferation ; DNA Helicases ; Gene Expression Regulation, Neoplastic ; Humans ; Lymphoma, Mantle-Cell ; Nuclear Proteins ; SOXC Transcription Factors ; Transcription Factors ; Transcription, Genetic
Published in:	Blood Cancer Journal, Vol. 15 Núm. 1 (december 2025) , p. 127, ISSN 2044-5385

DOI: 10.1038/s41408-025-01333-6
PMID: 40739087

13 p, 3.4 MB

The record appears in these collections:
Articles > Research articles
Articles > Published articles