| Date: |
2025 |
| Abstract: |
El càncer d'endometri és el tumor invasiu més freqüent del tracte genital femení, i s'espera que el nombre de nous casos augmenti durant les properes dues dècades. Després de la cirurgia, el tractament de primera línia habitual consisteix en quimioteràpia amb cisplatí i paclitaxel. Tanmateix, la seva eficàcia sovint es veu limitada per la quimioresistència i la naturalesa heterogènia del càncer d'endometri, especialment en els casos d'alt grau i recurrents, i les opcions terapèutiques alternatives són escasses. Assajos clínics recents han explorat teràpies dirigides i inhibidors de punts de control immunitari amb resultats prometedors. Això posa en relleu el potencial de la medicina de precisió per abordar la necessitat no resolta de tractar les formes més agressives del càncer d'endometri. Aquesta tesi aborda el desenvolupament de models preclínics representatius de pacients que imiten els tumors reals, investiga la heterogeneïtat intratumoral genòmica i el seu impacte en la resposta al tractament, i descriu noves dependències terapèutiques en la malaltia avançada i d'alt risc. Es van establir models preclínics tant in vitro com in vivo a partir de pacients amb càncer d'endometri, amb taxes d'èxit que depenien de la histologia. Aquests models van conservar característiques histològiques, moleculars i genòmiques clau. La heterogeneïtat intratumoral es va estudiar en profunditat mitjançant dades genòmiques de 30 models in vivo que representaven 12 pacients. Una anàlisi bioinformàtica va permetre identificar gens patogènics i clau en la oncogènesi, i associar-los a teràpies dirigides potencials per a cada regió tumoral individual, destacant el paper de la heterogeneïtat intratumoral en la selecció del tractament. Es van dur a terme cribratges CRISPR a escala genòmica en tres organoides de càncer d'endometri, que van revelar sis dependències compartides, principalment implicades en processos metabòlics. Es va identificar una nova dependència, PIKfyve, específicament en un model de carcinosarcoma uterí, i els assaigs de viabilitat van mostrar que la seva inhibició representa un enfocament terapèutic prometedor per a aquest subtipus agressiu. En conjunt, aquesta tesi identifica alteracions específiques en diferents regions tumorals i vulnerabilitats selectives en models preclínics, ampliant el repertori de dianes terapèutiques potencials i contribuint a l'avenç de la medicina de precisió en el càncer d'endometri. Aquests resultats donen suport a estratègies més precises i eficaces en un camp de recerca encara poc representat. |
| Abstract: |
El cáncer de endometrio es el tumor invasivo más común del tracto genital femenino, y se espera que el número de nuevos casos aumente en las próximas dos décadas. Tras la cirugía, el tratamiento de primera línea suele consistir en quimioterapia con cisplatino y paclitaxel. Sin embargo, su eficacia suele estar limitada por la quimiorresistencia y la naturaleza heterogénea del cáncer de endometrio, especialmente en los casos de alto grado y recurrentes, y las opciones terapéuticas alternativas son escasas. Ensayos clínicos recientes han explorado terapias dirigidas e inhibidores de puntos de control inmunitario con resultados prometedores. Esto pone de manifiesto el potencial de la medicina de precisión para abordar la necesidad no cubierta de tratar las formas más agresivas del cáncer de endometrio. Esta tesis aborda el desarrollo de modelos preclínicos representativos del paciente que imitan los tumores reales, investiga la heterogeneidad intratumoral genómica y su impacto en la respuesta al tratamiento, y describe nuevas dependencias terapéuticas en la enfermedad avanzada y de alto riesgo. Se establecieron modelos preclínicos tanto in vitro como in vivo a partir de pacientes con cáncer de endometrio, con tasas de éxito dependientes del subtipo histológico. Estos modelos conservaron características histológicas, moleculares y genómicas clave. La heterogeneidad intratumoral se estudió en profundidad utilizando datos genómicos de 30 modelos in vivo que representaban a 12 pacientes. Un análisis bioinformático permitió identificar genes patogénicos y clave en la oncogénesis, y asociarlos con terapias dirigidas potenciales para cada región tumoral individual, destacando el papel de la heterogeneidad intratumoral en la selección del tratamiento. Se realizaron cribados CRISPR a escala genómica en tres organoides de cáncer de endometrio, que revelaron seis dependencias compartidas, principalmente implicadas en procesos metabólicos. Se identificó una nueva dependencia, PIKfyve, específicamente en un modelo de carcinosarcoma uterino, y los ensayos de viabilidad mostraron que su inhibición representa un enfoque terapéutico prometedor para este subtipo agresivo. En su conjunto, esta tesis identifica alteraciones específicas en distintas regiones tumorales y vulnerabilidades selectivas en modelos preclínicos, ampliando el repertorio de dianas terapéuticas potenciales y contribuyendo al avance de la medicina de precisión en el cáncer de endometrio. Estos hallazgos respaldan estrategias más precisas y eficaces en un campo de investigación aún poco representado. |
| Abstract: |
Endometrial cancer is the most common invasive tumor of the female genital tract, and the number of new cases is expected to increase over the next two decades. After surgery, first-line treatment typically involves chemotherapy with cisplatin and paclitaxel. However, its efficacy is often limited by the chemoresistance and heterogeneous nature of endometrial cancer, particularly in high-grade and recurrent cases, and alternative therapeutic options are scarce. Recent clinical trials have explored targeted therapies and immune checkpoint inhibitors with promising results. This highlights the potential of precision medicine to tackle the unmet need of treating the most aggressive forms of endometrial cancer. This thesis addresses the development of patient-representative preclinical models that mimic patient tumors, investigates the genomic intratumor heterogeneity and its impact on treatment response, and elucidates novel targetable dependencies for high-risk and advanced disease. We established both in vitro and in vivo preclinical models from endometrial cancer patients, with success rates depending on histology. These models retained key histological, molecular, and genomic features. Intratumor heterogeneity was thoroughly investigated using genomic data from 30 in vivo models representing 12 patients. A bioinformatic pipeline allowed the identification of tumor drivers and pathogenic genes and linked them to potential targeted therapies for each individual tumor region, underscoring the role of intratumor heterogeneity in treatment selection. Genome-wide CRISPR screens were accomplished in three endometrial cancer organoids and revealed six shared gene dependencies, mainly involved in metabolic processes. A novel dependency, PIKfyve, was identified specifically in a uterine carcinosarcoma model, and viability assays showed its inhibition to be a promising therapeutic approach for this aggressive subtype. Overall, this thesis identifies specific alterations in distinct tumor regions and selective vulnerabilities in preclinical models, expanding the repertoire of potential druggable targets and contributing to precision medicine in endometrial cancer. These findings support more precise and effective strategies in the underrepresented field of endometrial cancer research. |
| Abstract: |
Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Bioquímica, Biologia Molecular i Biomedicina. |
| Rights: |
Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, sempre i quan aquestes es distribueixin sota la mateixa llicència que regula l'obra original i es reconegui l'autoria.  |
| Language: |
Anglès |
| Series: |
Programa de Doctorat en Bioquímica, Biologia Molecular i Biomedicina |
| Document: |
Tesi doctoral ; Text ; Versió publicada |
| Subject: |
Càncer d'endometri ;
Endometrial cancer ;
Cáncer de endometrio ;
Medicina de precisió ;
Precision medicine ;
Medicina de precisión ;
Heterogeneïtat intratumoral ;
Intratumor heterogeneity ;
Heterogeneidad intratumoral ;
Ciències de la Salut |
guest ::
dir.
