| Data: |
2025 |
| Resum: |
Els inhibidors del punt de control immunitari són un tipus de teràpia contra el càncer que funcionen millorant l'activitat del sistema immunitari contra les cèl·lules tumorals. Aquestes teràpies han demostrat un benefici particular en pacients els tumors dels quals tenen un alt nombre de mutacions i neoantígens. En aquest context, els tumors amb inestabilitat de microsatèl·lits alta (MSI-H) i els tumors amb mutacions en POLE, ambdós caracteritzats per tenir una elevada taxa de mutacions, han mostrat benefici clínic quan són tractats amb immunoteràpia. Desafortunadament, aquests subgrups només representen el 5-10% dels tumors colorectals metastàtics (mCRC), i la majoria dels pacients amb càncer colorectal metastàtic (90-95%) presenten tumors amb microsatèl·lits estables (MSS). Pel que fa al microambient tumoral, aquest grup principal cau predominantment en la classificació de tumors "immunoexclosos" i "immunodeserts", i típicament no es beneficien de la immunoteràpia. Tanmateix, aproximadament el 20% dels pacients amb càncer colorectal metastàtic amb estabilitat en els microsatèl·lits dins la nostra cohort van mostrar benefici clínic a la immunoteràpia. Per tant, identificar biomarcadors que puguin escrutar eficaçment aquesta població i identificar aquells que podrien beneficiar-se del tractament és una prioritat. Els biomarcadors actuals per a la immunoteràpia, com l'expressió de PD-1/PD-L1 i la càrrega mutacional tumoral (TMB), habitualment no compleixen amb els estàndards de rendiment requerits. Estudis previs han demostrat una alta concordança entre les alteracions en el nombre de còpies i mutacions somàtiques en teixit tumoral i plasma, donant suport a la possibilitat d'utilitzar la biòpsia líquida per a la caracterització del perfil molecular del tumor. La fracció tumoral (en anglès, Tumor Fraction) derivada de l'ADN tumoral lliure circulant (en anglès, circulating tumor DNA) ha demostrat valor pronòstic per a la supervivència global en algunes cohorts. No obstant això, l'estimació de la fracció tumoral basada en la presència d'alteracions en el nombre de còpies (CNA) presenta limitacions notables; per exemple, els tumors amb mutacions en POLE o tumors amb inestabilitat de microsatèl·lits (MSI) sovint no presenten alteracions en el nombre de còpies. A més, la fracció tumoral depèn de la cobertura de seqüenciació en alguns contextos, cosa que pot resultar en fluctuacions del senyal i falsos positius. A més, aquest mètode manca de sensibilitat. Per abordar aquestes limitacions, vam explorar una aproximació cost-efectiva utilitzant seqüenciació de genoma complet a baixa cobertura (en anglès, shallow whole genome sequencing) per analitzar paràmetres biofísics i moleculars de l'ADN tumoral lliure circulant, que inclouen la mida dels fragments, la posició dels nucleosomes i les freqüències dels motius terminals. En aquest context, vam desenvolupar el "Tumor Score", un nou biomarcador basat en la posició dels nucleosomes que ha demostrat significació estadística per a la predicció de la supervivència global i la supervivència lliure de progressió, tant en models de Cox univariats com multivariats. Cal destacar que el "Tumor Score" va funcionar millor que la fracció tumoral i es va mostrar útil per avaluar la pseudo-progresió com a eina complementària per a l'avaluació segons iRECIST. A més, vam desenvolupar el predictor "Tumor Group", un índex compost que integra la fracció tumoral amb el "Tumor Score". El "Tumor Group" estratifica en tres subgrups segons la detectabilitat de la fracció tumoral i la categoria del "Tumor Score", sent aquests subgrups "Sí-Alt" (fracció tumoral detectable i Tumor Score alt), "Sí-Baix" (fracció tumoral detectable i Tumor Score baix) i "No-Baix" (fracció tumoral no detectable i Tumor Score baix). Pel que fa al benefici clínic, vam trobar que els pacients en el subgrup "Sí-Alt" no es beneficiaven de la teràpia, mentre que els pacients en el subgrup "Sí-Baix", potencialment representant un fenotip biològic de transició en els tumors metastàtics de còlon, van mostrar una resposta immune parcial. |
| Resum: |
Los inhibidores de punto de control inmunitario son un tipo de terapia para el cáncer que funcionan mejorando la actividad del sistema inmune contra las células tumorales. Estas terapias han mostrado un beneficio particular en pacientes cuyos tumores tienen un alto número de mutaciones y neo-antígenos. En este contexto, tumores con inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) y tumores con mutaciones en POLE, ambos caracterizados por tener una alta tasa de mutaciones, han mostrado beneficio clínico cuando son tratados con inmunoterapia. Desafortunadamente, estos subgrupos solamente representan el 5-10% de los tumores metastásicos colorrectales (mCRC) y la mayoría de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico (90-95%) presentan tumores con microsatélites estables (MSS). En cuanto al microambiente tumoral, este grupo principal predominantemente cae en la clasificación de tumores "inmuno-excluídos" e "immuno-desiertos" y típicamente no se benefician de la inmunoterapia. Sin embargo, aproximadamente el 20% de los pacientes metastásicos colorrectales con estabilidad en los microsatélites dentro de nuestra cohorte mostraron beneficio clínico a la inmunoterapia. Por lo tanto, identificar biomarcadores que puedan escrutar efectivamente esta población e identificar aquellos que podrían beneficiarse del tratamiento es una prioridad. Los biomarcadores actuales para inmunoterapia, como la expresión de PD-1/PD-L1 y la carga mutacional del tumor (TMB), habitualmente no cumplen con los estándares de rendimiento requeridos. Estudios previos han demostrado una alta concordancia entre las alteraciones en el número de copias y mutaciones somáticas en tejido tumoral y plasma, apoyando que sea posible usar la biopsia líquida para la caracterización del perfil molecular del tumor. La fracción tumoral (del inglés, Tumor Fraction) derivada del ADN tumoral libre circulante (del inglés circulating tumor DNA), ha demostrado valor pronóstico para la supervivencia global en algunas cohortes. Sin embargo, la estimación de la fracción tumoral basada en la presencia de alteraciones en el número de copias (CNA) tiene notables limitaciones, por ejemplo, tumores con mutaciones en POLE o tumores con inestabilidad de microsatélites (MSI), frecuentemente no presentan alteraciones en el número de copias. Además, la fracción tumoral es dependiente de la cobertura de secuenciación en algunos contextos, lo que podría resultar en fluctuaciones de la señal y falsos positivos. Además, este método carece de sensibilidad. Para abordar estas limitaciones, exploramos una aproximación costo-efectiva usando secuenciación a baja cobertura del genoma completo (del inglés, shallow whole genome secuencing) para analizar parámetros biofísicos y moleculares del DNA tumoral libre circulante, que incluyen el tamaño de los fragmentos, el posicionamiento de los nucleosomas y las frecuencias de los motivos terminales. Dentro de este contexto, desarrollamos el "Tumor Score", un nuevo biomarcador basado en el posicionamiento de los nucleosomas que ha demostrado significancia estadística para la predicción de supervivencia global y supervivencia libre de progresión, tanto en modelos Cox univariados y multivariados. Cabe destacar que el "Tumor Score" funcionó mejor que la fracción tumoral y se mostró útil para evaluar la pseudo-progresión como herramienta complementaria para la evaluación por iRECIST. Además, desarrollamos el predictor "Tumor Group", un índice compuesto que integra la fracción tumoral con el "Tumor Score". El "Tumor Group" estratifica en tres subgrupos de acuerdo con la detectabilidad de la fracción tumoral y la categoría de "Tumor Score", siendo estos subgrupos "Sí-Alto" (fracción tumoral detectable y Tumor Score alto), "Sí-Bajo" (fracción tumoral detectable y Tumor Score bajo y "No-Bajo" (fracción tumoral no detectable y Tumor Score bajo). En cuanto a beneficio clínico, encontramos que los pacientes en el subgrupo "Sí-Alto" no se beneficiaban de la terapia y pacientes en el subgrupo "Sí-Bajo", potencialmente representando un fenotipo biológico de transición en los tumores metastásicos de colon, mostraron una respuesta inmune parcial. |
| Resum: |
Immune checkpoint inhibitors are a type of cancer therapy that works by enhancing the activity of the immune system against tumor cells. These therapies have shown particular benefit in patients whose tumors have a high number of mutations and neo-antigens. In this context, microsatellite instability-high (MSI-H) and tumors exhibiting mutations in POLE, both characterized by a high mutation burden, have shown clinical benefit when treated with immunotherapy. Unfortunately, these subgroups represent only 5-10% of metastatic colorectal cancer (mCRC) and the majority of mCRC patients (90-95%) exhibit microsatellite stable (MSS) tumors. In terms of the immune microenvironment, this main group predominantly falls into the classifications of "immune-excluded" and "immune-desert" tumors and typically do not benefit from immunotherapy. Nevertheless, approximately 20% of MSS mCRC patients within our cohort have shown clinical benefits from immunotherapy. Therefore, identifying biomarkers that can effectively screen this population and identify those likely to benefit from treatment is a priority. Current biomarkers for immunotherapy, such as PD-1/PD-L1 expression and tumor mutational burden (TMB), often fail to meet the required performance standards. Previous studies have reported a high degree of concordance between copy number alterations (CNA) and somatic mutations in paired tumor tissue and plasma samples, supporting the feasibility of liquid biopsy for tumor profiling. Tumor Fraction (TF), derived from circulating tumor DNA (ctDNA), have demonstrated prognostic value for overall survival (OS) in certain cohorts. However, TF estimation based on the presence of copy number aberrations (CNA) has notable limitations, for example, patients with POLE mutations or microsatellite instability (MSI) frequently lack detectable CNAs. Additionally, TF is coverage-dependent in some contexts, which can result in signal fluctuations, false-positive calls, and in addition, this method lacks sensitivity. To address these limitations, we explored a cost-effective approach using shallow whole-genome sequencing (sWGS) to analyze biophysical and molecular features of ctDNA, including fragment length distribution, nucleosome positioning and end-motifs frequencies. Within this framework, we developed the "Tumor Score", a novel biomarker based on nucleosome positioning that demonstrated statistical significance for overall survival (OS) and progression-free survival (iPFS) prediction in both univariate and multivariate Cox regression models. Notably, Tumor Score outperformed Tumor Fraction and proved useful for assessing pseudoprogression as a complementary tool for iRECIST evaluation. Furthermore, we developed the predictor "Tumor Group", a composite metric that integrates Tumor Fraction and Tumor Score. Tumor Group stratifies three subgroups according to Tumor Fraction detectability and Tumor Score category being these subgroups "Yes-High" (Tumor Fraction detectable and Tumor Score high), "Yes-Low" (Tumor Fraction detectable and Tumor Score low) and "No-Low" (Tumor Fraction non detectable and Tumor Score low). In regards of clinical benefit, we found that patients in the Yes-High subgroup didn't benefit from therapy, patients in the subgroup "No-Low" showed clinical benefit and patients in the intermediate subgroup "Yes-Low", potentially representing a transitional biological phenotype in metastatic colorectal cancer (mCRC), showed partial immune responsiveness. This new predictor, if validated in other cohorts, could serve as a potential biomarker for the identification of MSS mCRC patients who could benefit immunotherapy. |
| Resum: |
Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Medicina. |
| Drets: |
Aquest material està protegit per drets d'autor i/o drets afins. Podeu utilitzar aquest material en funció del que permet la legislació de drets d'autor i drets afins d'aplicació al vostre cas. Per a d'altres usos heu d'obtenir permís del(s) titular(s) de drets.  |
| Llengua: |
Anglès |
| Col·lecció: |
Programa de Doctorat en Medicina |
| Document: |
Tesi doctoral ; Text ; Versió publicada |
| Matèria: |
Biòpsia líquida ;
Liquid biopsy ;
Biopsia líquida ;
Càncer colorectal ;
Colorectal cancer ;
Cancer colorrectal ;
Immunoteràpia ;
Immunotherapy ;
Inmunoterapia ;
Ciències de la Salut |
visitant ::
identificació
dir.
