| Fecha: |
2025 |
| Resumen: |
Malgrat els avenços en les teràpies dirigides, el càncer de mama HER2-positiu continua sent un desafiament clínic. En aquest context, els limfòcits natural killer (NK) emergeixen com a actors clau en els tractaments amb anticossos, ja que combinen la seva citotoxicitat dirigida amb la capacitat de remodelar el microambient tumoral. Aquesta tesi investiga el paper tant de les cèl·lules NK infiltrants en el tumor (TI-NK) com de les quimiocines secretades en la modulació de la resposta a la teràpia antiHER2. Mitjançant anàlisis transcriptòmiques i funcionals, demostrem que la infiltració de cèl·lules NK s'associa amb l'activació de l'eix CCL5/IFN-γ-CXCL9/10, el qual afavoreix el reclutament de cèl·lules T CD8+ i amplifica la immunitat antitumoral. L'activació de les cèl·lules NK mediada per anticossos desencadena la secreció d'IFN-γ, que indueix la producció de CXCL9/10 en el tumor, creant un circuit de retroalimentació positiva que promou el control tumoral. A més, identifiquem tres subpoblacions de cèl·lules NK en tumors de mama, definides per l'expressió de CD16 i CD103. Les cèl·lules NK CD16+ tenen un perfil citotòxic; les cèl·lules CD16-CD103+ són proinflamatòries i residents en el teixit; i la subpoblació de NK CD16-CD103- té propietats reguladores. El tractament amb anticossos anti-HER2 indueix la conversió de les cèl·lules CD16+ a CD16-CD103+, vinculant la residència tissular amb una resposta immune antitumoral eficaç en models in vivo preclínics. També identifiquem l'increment temprà i coordinat dels nivells de CCL5 i CXCL9 en sèrum com un biomarcador dinàmic que indica l'activació de les cèl·lules TI-NK i s'associa amb una millor resposta a la teràpia neoadjuvant amb anticossos antiHER2. A més, evidenciem el valor del genotip CD16A-158V/F per predir el risc de recaiguda en pacients que no assoleixen una resposta patològica completa (pCR). En resum, aquest treball recolza el rol de les cèl·lules NK com efectores claus per a l'activitat dels anticossos anti-HER2, vinculant la seva activació a una remodelació immunològica dependent de quimiocines, i destaca biomarcadors d'utilitat clínica per guiar la immunoteràpia personalitzada en el càncer de mama HER2-positiu. |
| Resumen: |
A pesar de los avances en terapias dirigidas, el cáncer de mama HER2-positivo aún presenta desafíos terapéuticos. En este contexto, los linfocitos natural killer (NK) emergen como actores clave en los tratamientos con anticuerpos, al combinar su citotoxicidad dirigida con la capacidad para remodelar el microambiente tumoral. Esta tesis investiga el papel tanto de las NK infiltrantes en el tumor (TI-NK) como de las quimiocinas secretadas en la modulación de la respuesta a la terapia antiHER2. Mediante análisis transcriptómicos y funcionales, demostramos que la infiltración de linfocitos NK se asocia con la activación del eje CCL5/IFN-γ-CXCL9/10, lo que favorece el reclutamiento de células T CD8+ y amplifica la respuesta inmune antitumoral. La activación de los linfocitos NK mediada por anticuerpos desencadena la secreción de IFN-γ, lo que induce la producción de CXCL9/10 en el tumor, creando un circuito de retroalimentación positiva que promueve el control tumoral. Además, identificamos tres subpoblaciones de TI-NK en tumores de mama, definidas por la expresión de CD16 y CD103: las células NK CD16+, con perfil citotóxico; las células CD16-CD103+, proinflamatorias y residentes en tejido; y la subpoblación CD16-CD103-, con propiedades reguladoras. El tratamiento con anticuerpos anti-HER2 induce la conversión de células NK CD16+ a CD16-CD103+, lo que vincula la residencia tisular con una respuesta inmune antitumoral eficaz en modelos in vivo preclínicos. Por otro lado, identificamos el incremento temprano y coordinado de CCL5 y CXCL9 en suero como un biomarcador dinámico que indica activación de las TI-NK y se asocia a una mejor respuesta a la terapia con anticuerpos anti-HER2. Además, evidenciamos el valor del genotipo CD16A-158V/F para predecir el riesgo de recaída en pacientes que no alcanzan una respuesta patológica completa (pCR). En resumen, este trabajo confirma el papel de las NK como efectoras claves en la terapia anti-HER2, vinculando su activación a una remodelación inmunológica dependiente de quimiocinas, y destaca biomarcadores clave para la inmunoterapia personalizada. |
| Resumen: |
HER2-positive breast cancer remains a clinical challenge despite major advances in targeted therapies, highlighting the need for more effective and personalized strategies. Natural killer (NK) cells are emerging as central players in antibodybased treatments by linking direct cytotoxicity with immune remodeling in the tumor microenvironment. This thesis investigates the role of tumor-infiltrating NK (TI-NK) cells and associated chemokine pathways in shaping therapeutic responses. Transcriptomic and phenotypic analyses revealed that the presence of TI-NK correlates with activation of the CCL5/IFN-γ-CXCL9/10 axis, driving CD8⁺ T-cell recruitment and amplifying antitumor immunity. Functional assays confirmed that antibody-dependent NK activation triggers IFN-γ-mediated CXCL9/10 secretion by tumor cells, establishing a feed-forward loop that promotes tumor control. We identified three NK subsets in HER2-positive tumors, defined by CD16 and CD103 expression. CD16⁺ NK cells showed strong cytotoxicity, CD16⁻CD103⁺ cells displayed tissue-resident, pro-inflammatory features, and CD16⁻CD103⁻ cells exhibited regulatory properties. Anti-HER2 treatment induced a shift toward CD16⁻CD103⁺ NK cells, linking tissue residency with therapeutic benefit. From a biomarker perspective, an early and coordinated increase in serum CCL5 and CXCL9 emerged as a dynamic surrogate of TI-NK activation and favorable responses to neoadjuvant therapy. In addition, the CD16A-158V/F genotype predicted relapse risk in non-pCR patients, underscoring its value for personalized monitoring and therapeutic decisions. Overall, this work establishes NK cells as key effectors of anti-HER2 antibody activity, mechanistically linking their activation to chemokine-driven immune remodeling, and highlights actionable biomarkers to guide personalized immunotherapy in HER2-positive breast cancer. |
| Resumen: |
Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Immunologia Avançada. |
| Derechos: |
Aquest material està protegit per drets d'autor i/o drets afins. Podeu utilitzar aquest material en funció del que permet la legislació de drets d'autor i drets afins d'aplicació al vostre cas. Per a d'altres usos heu d'obtenir permís del(s) titular(s) de drets.  |
| Lengua: |
Anglès |
| Colección: |
Programa de Doctorat en Immunologia Avançada |
| Documento: |
Tesi doctoral ; Text ; Versió publicada |
| Materia: |
Immunologia ;
Immunology ;
Inmunología ;
Càncer ;
Cancer ;
Cáncer ;
NK ;
Ciències de la Salut |
visitante ::
identificación
dir.
