| Fecha: |
2026 |
| Resumen: |
El càncer colorectal (CCR) és una de les neoplàsies més prevalents a escala mundial i una de les principals causes de mortalitat per càncer. Dins de la seva heterogeneïtat molecular, el subtipus amb mutació en BRAF (BRAFm) s'associa a un pronòstic desfavorable i a una limitada disponibilitat de biomarcadors clínicament útils. La caracterització molecular d'aquests tumors és essencial per a avançar cap a una medicina personalitzada més eficaç. Aquest treball té com a objectiu explorar les alteracions genètiques i epigenètiques associades a la mutació BRAF en CCR i avaluar la utilitat d'una tecnologia d'anàlisi multimodal aplicada a biòpsia líquida per a l'obtenció d'informació genètica i epigenètica en aquest context. Es van desenvolupar dos estudis complementaris. El primer va consistir en l'anàlisi de dades de cohorts pròpies i públiques, amb l'objectiu d'identificar patrons de metilació diferencial en tumors BRAFm. El segon va incloure l'anàlisi de 16 mostres de biòpsia líquida de 9 pacients amb CCR BRAFm, utilitzant la tecnologia GEUS, que permet la detecció simultània d'alteracions genètiques i epigenètiques en un únic procediment integrat. En el primer estudi es va observar una tendència a la hipermetilació secundària a la mutació BRAF, mantinguda en els casos amb inestabilitat de microsatèl·lits (MSI). Es va identificar un enriquiment funcional en les vies WNT/β-catenina i de transició epiteli-mesènquima, amb gens diferencialment metilades segons l'estat MSI. Entre els gens candidats com a possible biomarcador destaca DKK1 com a potencial diana terapèutica. En el segon estudi, les dades obtingudes mitjançant la tècnica GEUS-ALU van permetre l'anàlisi integrada de les alteracions genètiques i epigenètiques de mostres de biòpsia líquida, mostrant el potencial d'aquest abordatge en el monitoratge de la malaltia tumoral, la detecció precoç i seguiment de resposta a tractament. Els resultats reforcen la rellevància de les alteracions epigenètiques en CCR BRAFm i suggereixen que l'anàlisi multimodal de la biòpsia líquida pot convertir-se en una eina útil per al seguiment no invasiu d'aquests pacients. Aquestes troballes demostren la viabilitat de l'ús de mètodes de seqüenciació multimodal de nova generació per a identificar biomarcadors. |
| Resumen: |
El cáncer colorrectal (CCR) es una de las neoplasias más prevalentes a nivel mundial y una de las principales causas de mortalidad por cáncer. Dentro de su heterogeneidad molecular, el subtipo con mutación en BRAF (BRAFm) se asocia a un pronóstico desfavorable y a una limitada disponibilidad de biomarcadores clínicamente útiles. La caracterización molecular de estos tumores es esencial para avanzar hacia una medicina personalizada más eficaz. Este trabajo tiene como objetivo explorar las alteraciones genéticas y epigenéticas asociadas a la mutación BRAF en CCR y evaluar la utilidad de una tecnología de análisis multimodal aplicada a biopsia líquida para la obtención de información genética y epigenética en este contexto. Se desarrollaron dos estudios complementarios. El primero consistió en el análisis de datos de cohortes propias y públicas, con el objetivo de identificar patrones de metilación diferencial en tumores BRAFm. El segundo incluyó el análisis de 16 muestras de biopsia líquida de 9 pacientes con CCR BRAFm, utilizando la tecnología GEUS, que permite la detección simultánea de alteraciones genéticas y epigenéticas en un único procedimiento integrado. En el primer estudio se observó una tendencia a la hipermetilación secundaria a la mutación BRAF, mantenida en los casos con inestabilidad de microsatélites (MSI). Se identificó un enriquecimiento funcional en las vías WNT/β-catenina y de transición epitelio-mesénquima, con genes diferencialmente metilados según el estado MSI. Entre los genes candidatos como posible biomarcador destaca DKK1 como potencial diana terapéutica. En el segundo estudio, los datos obtenidos mediante la técnica GEUS-ALU permitieron el análisis integrado de las alteraciones genéticas y epigenéticas de muestras de biopsia líquida, mostrando el potencial de este abordaje en la monitorización de la enfermedad tumoral, la detección temprana y seguimiento de respuesta a tratamiento. Los resultados refuerzan la relevancia de las alteraciones epigenéticas en CCR BRAFm y sugieren que el análisis multimodal de la biopsia líquida puede convertirse en una herramienta útil para el seguimiento no invasivo de estos pacientes. Estos hallazgos demuestran la viabilidad del uso de métodos de secuenciación multimodal de nueva generación para identificar biomarcadores. |
| Resumen: |
Colorectal cancer (CRC) is one of the most prevalent neoplasms worldwide and represents one of the leading causes of cancer-related mortality. Within its molecular heterogeneity, the BRAF-mutated (BRAFm) subtype is associated with a poor prognosis and limited availability of clinically useful biomarkers. Molecular characterization of these tumors is essential to advance toward more effective personalized medicine. This study aims to explore the genetic and epigenetic alterations associated with BRAF mutation in CRC and to evaluate the utility of a multimodal analysis technology applied to liquid biopsy for obtaining genetic and epigenetic information in this context. Two complementary studies were conducted. The first involved the analysis of data from both proprietary and public cohorts, with the goal of identifying differential methylation patterns in BRAFm tumors. The second study included the analysis of 16 liquid biopsy samples from 9 patients with BRAFm CRC, using GEUS technology, which enables the simultaneous detection of genetic and epigenetic alterations in a single integrated procedure. In the first study, a trend toward hypermethylation secondary to BRAF mutation was observed, which persisted in cases with microsatellite instability (MSI). Functional enrichment was identified in the WNT/β-catenin and epithelial-mesenchymal transition pathways, with differentially methylated genes depending on MSI status. Among the candidate genes to be studied as potential biomarkers, DKK1 stands out as a potential therapeutic target. In the second study, data obtained using the GEUS-ALU technique enabled integrated analysis of genetic and epigenetic alterations in liquid biopsy samples, demonstrating the potential of this approach for tumor disease monitoring, early detection, and treatment response tracking. The results reinforce the relevance of epigenetic alterations in BRAFm CRC and suggest that multimodal analysis of liquid biopsy could become a useful tool for non-invasive monitoring of these patients. These findings demonstrate the feasibility of using next-generation multimodal sequencing methods to identify cancer-specific biomarkers and open new lines of research aimed at biomarker identification and the development of personalized therapeutic strategies. |
| Resumen: |
Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Medicina. |
| Derechos: |
Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, sempre que no sigui amb finalitats comercials, i sempre que es reconegui l'autoria de l'obra original.  |
| Lengua: |
Castellà |
| Documento: |
Tesi doctoral ; Text ; Versió publicada |
| Materia: |
Càncer colorectal ;
Colorectal cancer ;
Cáncer Colorrectal ;
Ciències de la Salut |
visitante ::
identificación
dir.
