| Data: |
1998 |
| Resum: |
L'òxid nítric (NO) és un mediador clau implicat en múltiples processos fisiològics i patològics, incloent la regulació de la secreció exocrina pancreàtica i la resposta inflamatòria. Aquesta tesi avalua el paper de les diferents vies nitrèrgiques en la modulació de la funció pancreàtica i la seva implicació en la pancreatitis aguda experimental. Els objectius van ser: (1) analitzar els efectes de la inhibició del NO sobre la secreció pancreàtica exocrina in vivo i la seva relació amb la via nitrèrgica; (2) investigar la contribució específica de la isoforma neuronal de la sintasa de l'òxid nítric (nNOS) en la regulació secretora; i (3) estudiar la participació de la isoforma induïble (iNOS) en el desenvolupament i la gravetat de la pancreatitis aguda. Es van utilitzar rates Sprague-Dawley en les quals es va avaluar la secreció pancreàtica mitjançant la quantificació del flux d'amilases després de l'estimulació amb ceruleïna. La inhibició del NO es va realitzar mitjançant l'administració de L-NAME, hemoglobina (captadora de NO), indazol (inhibidor de la nNOS), capsaicina (ablació sensorial) i aminoguanidina (inhibidor selectiu de la iNOS). També es van analitzar paràmetres de gravetat de la pancreatitis, incloent l'activitat plasmàtica d'amilases, la infiltració leucocitària (mesurada com a activitat de mieloperoxidasa), els nivells de pèptids d'activació del tripsinogen (TAP), les concentracions plasmàtiques de nitrits/nitrats (NOx) i l'avaluació histològica. Els resultats van demostrar que la inhibició global del NO redueix significativament la secreció pancreàtica estimulada i no estimulada, evidenciant un paper facilitador del NO en la funció exocrina. La inhibició de la nNOS mitjançant indazol o l'ablació sensorial amb capsaicina va reproduir aquests efectes, indicant que el NO d'origen neuronal participa de manera rellevant en la regulació de la secreció pancreàtica. En canvi, la inhibició selectiva de la iNOS no va modificar la secreció basal, suggerint una menor implicació en la fisiologia secretora. En els models de pancreatitis aguda, la inhibició de la iNOS amb aminoguanidina no va alterar l'expressió de l'enzim, però va reduir significativament la infiltració leucocitària pancreàtica i va modular alguns paràmetres bioquímics d'inflamació, la qual cosa indica un paper del NO induïble en la resposta inflamatòria. Tanmateix, no es van observar canvis significatius en la gravetat histològica global de la lesió pancreàtica. Així mateix, es va evidenciar una relació entre l'activació intrapancreàtica de proteases (TAP) i la gravetat del dany tissular. En conjunt, els resultats indiquen que el NO exerceix un paper dual al pàncrees: mentre que el NO d'origen neuronal actua com a modulador positiu de la secreció exocrina, el NO derivat de la iNOS participa principalment en els mecanismes inflamatoris associats a la pancreatitis aguda. Aquests resultats contribueixen a una millor comprensió de la fisiopatologia pancreàtica i suggereixen possibles dianes terapèutiques en la modulació de les vies nitrèrgiques. |
| Resum: |
El óxido nítrico (NO) es un mediador clave implicado en múltiples procesos fisiológicos y patológicos, incluyendo la regulación de la secreción exocrina pancreática y la respuesta inflamatoria. La presente tesis evalúa el papel de las distintas vías nitrérgicas en la modulación de la función pancreática y su implicación en la pancreatitis aguda experimental. Los objetivos fueron: (1) analizar los efectos de la inhibición del NO sobre la secreción pancreática exocrina in vivo y su relación con la vía nitrérgica; (2) investigar la contribución específica de la isoforma neuronal de la óxido nítrico sintasa (nNOS) en la regulación secretora; y (3) estudiar la participación de la isoforma inducible (iNOS) en el desarrollo y gravedad de la pancreatitis aguda. Se utilizaron ratas Sprague-Dawley en las que se evaluó la secreción pancreática mediante la cuantificación del débito de amilasas tras estimulación con ceruleína. La inhibición del NO se llevó a cabo mediante la administración de L-NAME, hemoglobina (captadora de NO), indazol (inhibidor de nNOS), capsaicina (ablación sensorial) y aminoguanidina (inhibidor selectivo de iNOS). Se analizaron además parámetros de gravedad de la pancreatitis, incluyendo actividad plasmática de amilasas, infiltración leucocitaria (medida como actividad de mieloperoxidasa), niveles de péptidos de activación del tripsinógeno (TAP), concentraciones plasmáticas de nitritos/nitratos (NOx) y evaluación histológica. Los resultados demostraron que la inhibición global del NO reduce significativamente la secreción pancreática estimulada y no estimulada, evidenciando un papel facilitador del NO en la función exocrina. La inhibición de la nNOS mediante indazol o la ablación sensorial con capsaicina reprodujo estos efectos, indicando que el NO de origen neuronal participa de forma relevante en la regulación de la secreción pancreática. Por el contrario, la inhibición selectiva de la iNOS no modificó la secreción basal, sugiriendo una menor implicación en la fisiología secretora. En los modelos de pancreatitis aguda, la inhibición de la iNOS con aminoguanidina no alteró la expresión de la enzima, pero redujo significativamente la infiltración leucocitaria pancreática y moduló algunos parámetros bioquímicos de inflamación, lo que indica un papel del NO inducible en la respuesta inflamatoria. Sin embargo, no se observaron cambios significativos en la severidad histológica global de la lesión pancreática. Asimismo, se evidenció una relación entre la activación intrapancreática de proteasas (TAP) y la gravedad del daño tisular. En conjunto, los resultados indican que el NO desempeña un papel dual en el páncreas: mientras que el NO de origen neuronal actúa como modulador positivo de la secreción exocrina, el NO derivado de la iNOS participa principalmente en los mecanismos inflamatorios asociados a la pancreatitis aguda. Estos hallazgos contribuyen a una mejor comprensión de la fisiopatología pancreática y sugieren potenciales dianas terapéuticas en la modulación de las vías nitrérgicas. |
| Resum: |
Nitric oxide (NO) is a key mediator involved in multiple physiological and pathological pro-cesses, including the regulation of pancreatic exocrine secretion and inflammatory responses. This thesis evaluates the role of nitrergic pathways in the modulation of pancreatic function and their involvement in experimental acute pancreatitis. The aims were: (1) to analyze the effects of NO inhibition on in vivo pancreatic exocrine se-cretion and its relationship with nitrergic pathways; (2) to investigate the specific contribution of neuronal nitric oxide synthase (nNOS) to secretory regulation; and (3) to assess the role of inducible nitric oxide synthase (iNOS) in the development and severity of acute pancreatitis. Sprague-Dawley rats were used to evaluate pancreatic secretion through amylase output fo-llowing cerulein stimulation. NO inhibition was achieved using L-NAME, hemoglobin (NO scavenger), indazole (nNOS inhibitor), capsaicin (sensory ablation), and aminoguanidine (selective iNOS inhibitor). Pancreatitis severity was assessed by plasma amylase activity, leukocyte infiltration (measured as myeloperoxidase activity), trypsinogen activation peptide (TAP) levels, plasma nitrite/nitrate (NOx) concentrations, and histological evaluation. Results showed that global NO inhibition significantly reduced both stimulated and basal pancreatic secretion, indicating a facilitatory role of NO in exocrine function. Inhibition of nNOS or sensory ablation reproduced these effects, demonstrating a major contribution of neuronal NO to pancreatic secretion. In contrast, selective iNOS inhibition did not affect basal secretion, suggesting a limited role in physiological secretion. In acute pancreatitis models, iNOS inhibition with aminoguanidine did not modify enzyme expression but significantly reduced pancreatic leukocyte infiltration and modulated inflam-matory markers, indicating a role for inducible NO in inflammatory processes. However, no major changes were observed in overall histological severity. A correlation between intrapan-creatic protease activation (TAP) and tissue damage severity was also identified. Overall, these findings indicate a dual role of NO in the pancreas: neuronal-derived NO acts as a positive modulator of exocrine secretion, whereas iNOS-derived NO is mainly involved in inflammatory mechanisms associated with acute pancreatitis. These results contribute to a better understanding of pancreatic pathophysiology and suggest potential therapeutic targets within nitrergic pathways. |
| Nota: |
Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Medicina. |
| Drets: |
Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, sempre i quan aquestes es distribueixin sota la mateixa llicència que regula l'obra original i es reconegui l'autoria.  |
| Llengua: |
Castellà |
| Document: |
Tesi doctoral ; Text ; Versió publicada |
| Matèria: |
Òxid nítric ;
Pàncrees exocrí ;
Pancreatitis aguda ;
Óxido nítrico ;
Páncreas exocrino ;
Nitric oxide ;
Exocrine pancreas ;
Acute pancreatitis ;
Ciències de la Salut ;
616.3 |
visitant ::
identificació
