| Data: |
2026 |
| Resum: |
El càncer de mama és la neoplàsia més freqüentment diagnosticada en dones a nivell mundial i continua representant una de les principals causes de mortalitat relacionada amb el càncer. Malgrat els avenços substancials en la detecció precoç, la classificació molecular i el desenvolupament de teràpies dirigides, una proporció considerable de pacients, especialment aquelles amb subtipus agressius, encara s'enfronta a opcions terapèutiques limitades, resistència al tractament i recaigudes. En aquest context, el desenvolupament de noves estratègies immunoterapèutiques representa una necessitat clínica no coberta. La identificació de pèptids derivats de tumor presentats de manera natural i susceptibles de ser utilitzats com a dianes terapèutiques resulta, per tant, de gran rellevància clínica. La resposta immune antitumoral depèn del reconeixement per part dels limfòcits T de pèptids presentats per molècules HLA. Mentre que la presentació antigènica restringida per HLA de classe I i les respostes de cèl·lules T CD8+ han estat àmpliament estudiades en càncer, les cèl·lules T CD4+ estan sent cada vegada més reconegudes com a reguladores clau de la immunitat antitumoral, en orquestrar respostes citotòxiques, modular el microambient tumoral i afavorir l'establiment de memòria immunològica a llarg termini. En conseqüència, comprendre la presentació antigènica mediada per HLA de classe II, així com identificar els pèptids que determinen les respostes dels limfòcits T CD4+, és fonamental per al disseny racional d'immunoteràpies eficaces contra el càncer. En aquesta tesi doctoral, caracteritzem el perfil de la presentació antigènica per HLA de classe II en el context del càncer de mama, amb especial èmfasi en els pèptids restringits per HLA-DR i en l'impacte de l'heterozigosi de HLA-DRB1. Mitjançant la integració d'immunopeptidòmica basada en espectrometria de masses, proteòmica i prediccions d'unió peptídica in silico, analitzem els immunopeptidomes d'HLA de classe II en cèl·lules dendrítiques derivades de monòcits en condicions basals i després de l'exposició a fonts antigèniques derivades de càncer de mama. Els nostres resultats demostren que la presentació antigènica per HLA de classe II està altament restringida i fortament influenciada pel context genètic de l'heterozigosi de HLA-DRB1. En lloc d'expandir el repertori peptídic de manera additiva, els al·lels HLA-DR coexpressats estableixen interaccions competitives que donen lloc a fenòmens de dominància al·lèlica i a una presentació selectiva d'antígens tumorals. L'exposició a antígens remodela immunopeptidomes preexistents més que no pas introduir de manera àmplia nous pèptids, cosa que posa de manifest la naturalesa competitiva de la via de processament antigènic de classe II. En tots els conjunts de dades analitzats, els immunopeptidomes d'HLA de classe II van mostrar un elevat solapament peptídic i una alta prevalença de pèptids nested set, cosa que suggereix l'existència de nuclis peptídics restringits que dominen l'ocupació de les molècules HLA-II. Aquesta organització estructural proporciona una base mecanística per explicar l'emergència de repertoris convergents de receptors de cèl·lules T CD4+ observats en limfòcits infiltrants de tumor en càncer de mama. Des d'un punt de vista conceptual, les respostes dels limfòcits T CD4+ davant tumors es dirigeixen majoritàriament contra proteïnes pròpies, fet que requereix la superació dels mecanismes de tolerància immunològica central i perifèrica. En conjunt, aquesta tesi proporciona una visió integral de la presentació d'antígens per HLA de classe II en càncer de mama i identifica l'heterozigosi de HLA-DRB1 com un factor clau que influeix tant en la presentació de pèptids com en l'activació de cèl·lules T CD4+. Aquests resultats reiteren la necessitat de considerar la diversitat genètica d'HLA de classe II en el disseny d'immunoteràpies personalitzades i donen suport al desenvolupament d'estratègies dirigides a cèl·lules T CD4+ per potenciar el control immunitari del càncer de mama. |
| Resum: |
El cáncer de mama es la neoplasia más frecuentemente diagnosticada en mujeres a nivel mundial y continúa siendo una de las principales causas de mortalidad asociada al cáncer. A pesar de los avances en la detección precoz, la clasificación molecular y el desarrollo de terapias dirigidas, una proporción significativa de pacientes, especialmente aquellas con subtipos agresivos, sigue enfrentando opciones terapéuticas limitadas, resistencia al tratamiento y recaídas. En este contexto, el desarrollo de nuevas estrategias inmunoterapéuticas constituye una necesidad clínica no cubierta. La identificación de péptidos tumorales presentados de forma natural y susceptibles de ser utilizados como dianas terapéuticas resulta, por tanto, de gran relevancia. La respuesta inmune antitumoral depende del reconocimiento por parte de los linfocitos T de péptidos presentados por moléculas HLA. Mientras que la presentación antigénica restringida por HLA de clase I y las respuestas de células T CD8+ han sido ampliamente estudiadas, las células T CD4+ han adquirido un papel central como reguladoras de la inmunidad antitumoral. Estas células contribuyen a la orquestación de respuestas citotóxicas, a la modulación del microambiente tumoral y al establecimiento de memoria inmunológica a largo plazo. Por ello, comprender la presentación antigénica mediada por HLA de clase II e identificar los péptidos que determinan las respuestas de linfocitos T CD4+ es fundamental para el diseño de inmunoterapias eficaces. En esta tesis doctoral se caracteriza el perfil de presentación antigénica por HLA de clase II en el contexto del cáncer de mama, con especial atención a los péptidos restringidos por HLA-DR y al impacto de la heterocigosis de HLA-DRB1. Mediante la integración de inmunopeptidómica basada en espectrometría de masas, proteómica y predicciones de unión peptídica in silico, se analizaron los inmunopeptidomas de HLA de clase II en células dendríticas derivadas de monocitos en condiciones basales y tras la exposición a antígenos derivados de cáncer de mama. Los resultados muestran que la presentación antigénica por HLA de clase II está altamente restringida y fuertemente influenciada por la heterocigosis de HLA-DRB1. En lugar de ampliar el repertorio peptídico de forma aditiva, los alelos HLA-DR coexpresados establecen interacciones competitivas que generan fenómenos de dominancia alélica y una presentación selectiva de antígenos tumorales. Asimismo, la exposición a antígenos remodela inmunopeptidomas preexistentes más que introducir nuevos péptidos de forma amplia, lo que refleja la naturaleza competitiva del procesamiento antigénico de clase II. En todos los conjuntos de datos analizados, los inmunopeptidomas de HLA de clase II presentaron un elevado solapamiento peptídico y una alta prevalencia de péptidos nested set, lo que sugiere la existencia de núcleos peptídicos restringidos que dominan la ocupación de las moléculas HLA-II. Esta organización estructural proporciona una base mecanística para explicar la aparición de repertorios convergentes de receptores de células T CD4+ en linfocitos infiltrantes de tumor en cáncer de mama. Desde un punto de vista conceptual, las respuestas de linfocitos T CD4+ frente a tumores se dirigen mayoritariamente contra proteínas propias, lo que implica la superación de mecanismos de tolerancia inmunológica. En conjunto, esta tesis ofrece una visión integral de la presentación antigénica por HLA de clase II en cáncer de mama e identifica la heterocigosis de HLA-DRB1 como un factor clave que influye tanto en la presentación de péptidos como en la activación de células T CD4+. Estos hallazgos refuerzan la importancia de considerar la diversidad genética de HLA de clase II en el diseño de inmunoterapias personalizadas y apoyan el desarrollo de estrategias dirigidas a células T CD4+ para mejorar el control inmunitario del cáncer de mama. |
| Resum: |
Breast cancer is the most frequently diagnosed malignancy in women worldwide and remains a leading cause of cancer-related mortality. Despite substantial advances in early detection, molecular classification, and targeted therapies, a significant proportion of patients, particularly those with aggressive subtypes, still experience limited therapeutic options, treatment resistance, and disease relapse. In this context, the development of novel immunotherapeutic strategies represents a critical unmet need. Identifying naturally presented tumor-derived peptides that can be exploited as targets for immune-based interventions is therefore of major clinical relevance. Anti-tumor immune responses rely on T cell recognition of peptides presented by HLA molecules. While HLA class I-restricted antigen presentation and CD8+ T cell responses have been extensively studied in cancer, CD4+ T cells are increasingly recognized as key regulators of anti-tumor immunity, orchestrating cytotoxic responses, shaping the tumor microenvironment, and supporting long-term immune memory. Consequently, understanding HLA class II-mediated antigen presentation, and identifying the peptides that shape CD4+ T cell responses, is essential for the rational design of effective cancer immunotherapies. In this doctoral thesis, we characterized the landscape of HLA class II antigen presentation in the context of breast cancer, with a particular focus on HLA-DR-restricted peptides and the impact of HLA-DRB1 heterozygosity. By integrating mass spectrometry-based immunopeptidomics, proteomics, and in silico peptide binding predictions, we analyzed HLA class II immunopeptidomes from monocyte-derived dendritic cells under steady-state conditions and following exposure to breast cancer-derived antigenic sources. Our results demonstrate that HLA class II antigen presentation is highly constrained and influenced by the genetic context of HLA-DRB1 heterozygosity. Rather than expanding the peptide repertoire in an additive manner, co-expressed HLA-DR alleles engage in competitive interactions that drive allele-specific dominance and selective peptide presentation of tumor-associated antigens. Antigen exposure remodels pre-existing class II immunopeptidomes rather than broadly introducing new peptides, emphasizing the competitive nature of the HLA class II antigen-processing pathway. Across all datasets, HLA class II immunopeptidomes displayed extensive peptide overlap and a high prevalence of nested set peptides, suggesting restricted peptide cores dominating HLA-II occupancy. This structural organization provides a mechanistic basis for the emergence of convergent CD4+ T cell receptor repertoires observed in breast cancer tumor-infiltrating lymphocytes. Conceptually, anti-tumor CD4+ T cell responses are thought to largely target self-derived proteins, which necessitates mechanisms to overcome central and peripheral immune tolerance. In conclusion, this thesis provides a comprehensive characterization of HLA class II antigen presentation in breast cancer and identifies HLA-DRB1 heterozygosity as a key determinant of peptide presentation and CD4+ T cell priming. These findings underscore the necessity of incorporating HLA class II genetic diversity into the design of personalized immunotherapies and support the development of CD4+ T cell-oriented strategies aimed at improving immune control of breast cancer. |
| Nota: |
Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Immunologia Avançada |
| Drets: |
Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, sempre i quan aquestes es distribueixin sota la mateixa llicència que regula l'obra original i es reconegui l'autoria.  |
| Llengua: |
Anglès |
| Document: |
Tesi doctoral ; Text ; Versió publicada |
| Matèria: |
Càncer de mama ;
Breast cancer ;
Cáncer de mama ;
Heterozigosi ;
Heterozygosity ;
Heterocigosis ;
Al·lels HLA-DRB1 ;
HLA-DRB1 alleles ;
Alelos HLA-DRB1 ;
Ciències de la Salut |
visitant ::
identificació
